Половые различия в экспрессии мышечных генов, вовлеченных в окисление липидов и захват глюкозы, у голодавших мышей

Голодание становится все более популярным средством для лечения и профилактики ожирения. Данные о половых различиях механизмов адаптации к голоданию могут быть актуальными при выборе терапевтической стратегии для коррекции нарушений обмена веществ. Гепатокин фактор роста фибробластов 21 (FGF21) вовлечен в регуляцию адаптации к голоданию. Основным потребителем энергии в организме является мышечная ткань, поэтому регуляция метаболизма мышц играет важную роль в ответе организма на пищевой дефицит. Однако половые особенности в физиологическом ответе FGF21 и мышечной ткани на голод пока еще недостаточно изучены. Целью данного исследования было изучение половых особенностей гормональных изменений в крови и экспрессии генов метаболизма глюкозы и жиров в скелетных мышцах в ответ на голод. Мы оценивали влияние 24-часового лишения пищи на экспрессию генов, участвующих в метаболизме липидов (Ucp3, Cpt1) и углеводов (Slc2a4) в мышцах, и изменения массы тела, уровня глюкозы, инсулина, свободных жирных кислот, адипонектина и FGF21 в крови у самцов и самок мышей C57BL/6J. У самцов и самок контрольных групп не выявлено половых различий в уровне мРНК генов Ucp3, Cpt1 и Slc2a4 в мышцах, под влиянием голода самки продемонстрировали значительное увеличение экспрессии всех генов по сравнению с контролем. Голодание достоверно снижало массу тела и уровень глюкозы в крови у животных обоих полов и не влияло на уровни инсулина и свободных жирных кислот в крови. Уровни адипонектина и FGF21 повышались в ответ на голодание, у самок это повышение было статистически достоверным. Мы впервые продемонстрировали половой диморфизм в экспрессии генов, вовлеченных в метаболизм липидов и углеводов (Ucp3, Cpt1 и Slc2a4) в мышцах, и уровне FGF21 в крови в ответ на голод: у самок происходит более выраженное повышение экспрессии генов, ассоциированное с ростом уровня FGF21 и адипонектина.

мышцы, экспрессия генов, голод, метаболизм, половые различия, мыши, линия C57BL/6J

1. Asarian L., Geary N. Sex differences in the physiology of eating. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2013;305(11):1215-1267. DOI 10.1152/ajpregu.00446.2012.

2. Foo J.P., Aronis K.N., Chamberland J.P., Paruthi J., Moon H.S., Mantzoros C.S. Fibroblast growth factor 21 levels in young healthy females display day and night variations and are increased in response to short-term energy deprivation through a leptin-independent pathway. Diabetes Care. 2013;36(4):935-942. DOI 10.2337/dc12-0497.

3. Furler S.M., Gan S.K., Poynten A.M., Chisholm D.J., Campbell L.V., Kriketos A.D. Relationship of adiponectin with insulin sensitivity in humans, independent of lipid availability. Obesity (Silver Spring). 2006;14(2):228-234. DOI 10.1038/oby.2006.29.

4. Gasparin F.R.S., Carreño F.O., Mewes J.M., Gilglioni E.H., Pagadigorria C.L.S., Natali M.R.M., Utsunomiya K.S., Constantin R.P., Ouchida A.T., Curti C., Gaemers I.C., Elferink R.P.J.O., Constantin J., Ishii-Iwamoto E.L. Sex differences in the development of hepatic steatosis in cafeteria diet-induced obesity in young mice. Biochim. Biophys. Acta. Mol. Basis. Dis. 2018;1864(7):2495-2509. DOI 10.1016/j.bbadis.2018.04.004.

5. Green H.J., Fraser I.G., Ranney D.A. Male and female differences in enzyme activities of energy metabolism in vastus lateralis muscle. J. Neurol. Sci. 1984;65(3):323-331.

6. Hildebrandt A.L., Neufer P.D. Exercise attenuates the fasting-induced transcriptional activation of metabolic genes in skeletal muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000;278(6):1078-1086. DOI 10.1152/ajpendo.2000.278.6.E1078.

7. Hojlund K., Frystyk J., Levin K., Flyvbjerg A., Wojtaszewski J.F., Beck-Nielsen H. Reduced plasma adiponectin concentrations may contribute to impaired insulin activation of glycogen synthase in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2006; 49(6):1283-1291. DOI 10.1007/s00125-006-0240-5.

8. Holland W.L., Adams A.C., Brozinick J.T., Bui H.H., Miyauchi Y., Kusminski C.M., Bauer S.M., Wade M., Singhal E., Cheng C.C., Volk K., Kuo M.S., Gordillo R., Kharitonenkov A., Scherer P.E. An FGF21-adiponectin-ceramide axis controls energy expenditure and insulin action in mice. Cell. Metab. 2013;7(5):790-797. DOI 10.1016/j.cmet.2013.03.019.

9. Kharitonenkov A., Adams A.C. Inventing new medicines: The FGF21 story. Mol. Metab. 2013;3(3):221-229. DOI 10.1016/j.molmet.2013. 12.003.

10. Lundsgaard A.M., Kiens B. Gender differences in skeletal muscle substrate metabolism – molecular mechanisms and insulin sensitivity. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014;135:195. DOI 10.3389/fendo.2014.00195.

11. Nicholson T., Church C., Baker D.J., Jones S.W. The role of adipokines in skeletal muscle inflammation and insulin sensitivity. J. Inflamm. (Lond). 2018;15:9. DOI 10.1186/s12950-018-0185-8.

12. Planavila A., Redondo-Angulo I., Ribas F., Garrabou G., Casademont J., Giralt M., Villarroya F. Fibroblast growth factor 21 protects the heart from oxidative stress. Cardiovasc. Res. 2015;106(1):19-31. DOI 10.1093/cvr/cvu263.

13. Roth S.M., Ferrell R.E., Peters D.G., Metter E.J., Hurley B.F., Rogers M.A. Influence of age,sex, and strength training on human muscle gene expression determined by microarray. Physiol. Genomics. 2002;10(3):181-190. DOI 10.1152/physiolgenomics.00028.2002.

14. Samec S., Seydoux J., Dulloo A.G. Role of UCP homologues in skeletal muscles and brown adipose tissue: mediators of thermogenesis or regulators of lipids as fuel substrate? FASEB J. 1998a;12(9): 715-724.

15. Samec S., Seydoux J., Dulloo A.G. Interorgan signaling between adipose tissue metabolism and skeletal muscle uncoupling protein homologs: is there a role for circulating free fatty acids? Diabetes. 1998b;47(11):1693-1698.

16. Thiebaud D., Jacot E., DeFronzo R.A., Maeder E., Jequier E., Felber J.P. The effect of graded doses of insulin on total glucose uptake, glucose oxidation, and glucose storage in man. Diabetes. 1982; 31(11):957-963.

17. Tunstall R.J., Mehan K.A., Hargreaves M., Spriet L.L., CameronSmith D. Fasting activates the gene expression of UCP3 independent of genes necessary for lipid transport and oxidation in skeletal muscle. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002;294(2):301-308. DOI 10.1016/S0006-291X(02)00473-4.

18. Zhang F., Yu L., Lin X., Cheng P., He L., Li X., Lu X., Tan Y., Yang H., Cai L., Zhang C. Minireview: Roles of fibroblast growth factors 19 and 21 in metabolic regulation and chronic diseases. Mol. Endocrinol. 2015;29(10):1400-1413. DOI 10.1210/me.2015-1155.

19. Zhang Y., Xie Y., Berglund E.D., Coate K.C., He T.T., Katafuchi T., Xiao G., Potthoff M.J., Wei W., Wan Y., Yu R.T., Evans R.M., Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice. Elife. 2012;1:e00065. DOI 10.7554/eLife.00065.