Районы гомозиготности в тканях абортусов из семей с привычным невынашиванием беременности

Привычное невынашивание беременности является тяжелой репродуктивной патологией, при этом почти в половине случаев его этиология остается невыясненной. В настоящей работе проведено исследование протяженных гомозиготных районов (runs of homozygosity – ROH) в геноме как возможного этиологического фактора в развитии привычного невынашивания беременности. Всего проанализировано 22 парных абортуса первого триместра беременности от 11 женщин с привычным невынашиванием беременности. У всех абортусов был нормальный кариотип по результатам метафазного кариотипирования и сравнительной геномной гибридизации на метафазных пластинках. Для поиска гомозиготных регионов были использованы микрочипы SurePrint G3 Human CGH + SNP 4 × 180K (Agilent Technologies). В результате в экстраэмбриональных тканях 15 абортусов выявлены 39 гомозиготных областей. Для образцов с повторяющимися ROH была проведена верификация с помощью секвенирования по Сэнгеру. Для 25 протяженных ROH было показано наличие единичных гетерозиготных SNP, что может свидетельствовать в пользу того, что они образуются не de novo, а наследуются от родителей. При этом в ходе наследования в ряду поколений в них могут накапливаться мутации, приводящие к гетерозиготизации изначально гомозиготных участков генома. Один из возможных механизмов влияния таких унаследованных ROH на патогенез привычного невынашивания беременности – гомозиготизация рецессивных мутаций. Высокая частота длинных ROH, обнаруженная в настоящем исследовании, указывает на роль инбридинга в этиологии привычного невынашивания беременности. Гомозиготные области могут возникать также из-за однородительской дисомии, следовательно, аномалии геномного импринтинга могут быть другим механизмом, ответственным за патологическое проявление гомозиготных районов в эмбриогенезе. В составе обнаруженных регионов гомозиготности в соответствии с базой данных Geneimprint было выявлено пять предположительно импринтированных генов: OBSCN, HIST3H2BB, LMX1B, CELF4 и FAM59A. В результате проведенного исследования впервые показана высокая частота длинных ROH в тканях спонтанных абортусов с нормальным кариотипом из семей с привычным невынашиванием беременности. 

1. Botstein D., Risch N. Discovering genotypes underlying human phe-notypes: past successes for mendelian disease, future approaches for complex disease. Nat. Genet. 2003;33:228-237. DOI 10.1038/ ng1090.

2. Ceballos F.C., Hazelhurst S., Ramsay M. Assessing runs of homozy-gosity: a comparison of SNP array and whole genome sequence low coverage data. BMC Genomics. 2018;19(1):106. DOI 10.1186/ s12864-018-4489-0.

3. Christofidou P., Nelson C.P., Nikpay M., Qu L., Li M., Loley C., De- biec R., Braund P.S., Denniff M., Charchar F.J., Arjo A.R., Tre- gouet D.A., Goodall A.H., Cambien F., Ouwehand W.H., Roberts R., Schunkert H., Hengstenberg C., Reilly M.P., Erdmann J., McPher¬son R., Konig I.R., Thompson J.R., Samani N.J., Tomaszewski M. Runs of homozygosity: association with coronary artery disease and gene expression in monocytes and macrophages. Am. J. Hum. Genet. 2015;97(2):228-237. DOI 10.1016/j.ajhg.2015.06.001.

4. El Hachem H., Crepaux V., May-Panloup P. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. Int. J. Womens Health. 2017;9:331-345. DOI 10.2147/IJWH.S100817.

5. Gamsiz E.D., Viscidi E.W., Frederick A.M., Nagpal S., Sanders S.J., Murtha M.T., Schmidt M., Triche E.W., Geschwind D.H., State M.W., Istrail S., Cook E.H., Jr., Devlin B., Morrow E.M. Intel-lectual disability is associated with increased runs of homozygosity in simplex autism. Am. J. Hum. Genet. 2013;93(1):103-109. DOI 10.1016/j.ajhg.2013.06.004.

6. Ghani M., Reitz C., Cheng R., Vardarajan B.N., Jun G., Sato C., Naj A., Rajbhandary R., Wang L.S., Valladares O., Lin C.F., Lar¬son E.B., Graff-Radford N.R., Evans D., De Jager P.L., Crane P.K., Buxbaum J.D., Murrell J.R., Raj T., Ertekin-Taner N., Logue M., Baldwin C.T., Green R.C., Barnes L.L., Cantwell L.B., Fallin M.D., Go R.C., Griffith P.A., Obisesan T.O., Manly J.J., Lunetta K.L., Kamboh M.I., Lopez O.L., Bennett D.A., Hendrie H., Hall K.S., Goate A.M., Byrd G.S., Kukull W.A., Foroud T.M., Haines J.L., Far- rer L.A., Pericak-Vance M.A., Lee J.H., Schellenberg G.D., George- Hyslop P.St., Mayeux R., Rogaeva E. Association of long runs of homozygosity with Alzheimer disease among African American individuals. JAMA Neurol. 2015;72(11):1313-1323. DOI 10.1001/ jamaneurol.2015.1700.

7. Goddijn M. ESHRE. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the Euro¬pean Society of Human Reproduction and Embryology, 2017.

8. McQuillan R., Leutenegger A.L., Abdel-Rahman R., Franklin C.S., Pericic M., Barac-Lauc L., Smolej-Narancic N., Janicijevic B., Po- lasek O., Tenesa A., Macleod A.K., Farrington S.M., Rudan P., Hay¬ward C., Vitart V., Rudan I., Wild S.H., Dunlop M.G., Wright A.F., Campbell H., Wilson J.F. Runs of homozygosity in European popu¬lations. Am. J. Hum. Genet. 2008;83(3):359-372. DOI 10.1016/j. ajhg.2008.08.007.

9. Niida Y., Ozaki M., Shimizu M., Ueno K., Tanaka T. Classification of uniparental isodisomy patterns that cause autosomal recessive dis¬orders: proposed mechanisms of different proportions and parental origin in each pattern. Cytogenet. Genome Res. 2018;154(3):137- 146. DOI 10.1159/000488572.

10. Nikitina T.V., Sazhenova E.A., Tolmacheva E.N., Sukhanova N.N., Kashevarova A.A., Skryabin N.A., Vasilyev S.A., Nemtseva T.N., Yuriev S.Y., Lebedev I.N. Comparative cytogenetic analysis of spontaneous abortions in recurrent and sporadic pregnancy losses. Biomed. Hub. 2016;1:446099. DOI 10.1159/000446099.

11. Nothnagel M., Lu T.T., Kayser M., Krawczak M. Genomic and geo-graphic distribution of SNP-defined runs of homozygosity in Eu-ropeans. Hum. Mol. Genet. 2010;19(15):2927-2935. DOI 10.1093/ hmg/ddq198.

12. Papenhausen P., Schwartz S., Risheg H., Keitges E., Gadi I., Burn¬side R.D., Jaswaney V., Pappas J., Pasion R., Friedman K., Tep- perberg J. UPD detection using homozygosity profiling with a SNP genotyping microarray. Am. J. Med. Genet. Pt. A. 2011;155(4):757- 768. DOI 10.1002/ajmg.a.33939.

13. Pemberton T.J., Absher D., Feldman M.W., Myers R.M., Rosen¬berg N.A., Li J.Z. Genomic patterns of homozygosity in worldwide human populations. Am. J. Hum. Genet. 2012;91(2):275-292. DOI 10.1016/j.ajhg.2012.06.014.

14. Peripolli E., Munari D.P., Silva M.V.G.B., Lima A.L.F., Irgang R., Bal- di F. Runs of homozygosity: current knowledge and applications in livestock. Anim. Genet. 2017;48(3):255-271. DOI 10.UU/age.12526.

15. Robberecht C., Pexsters A., Deprest J., Fryns J.P., D’Hooghe T., Ver- meesch J.R. Cytogenetic and morphological analysis of early pro-ducts of conception following hystero-embryoscopy from couples with recurrent pregnancy loss. Prenat. Diagn. 2012;32(10):933-942. DOI 10.1002/pd.3936.

16. Rooney D.E., Czepulkowski B.H. Human Cytogenetics. A Practical Approach. New York: Oxford Univ. Press, 1992.

17. Yang H.C., Chang L.C., Liang Y.J., Lin C.H., Wang P.L. A genome-wide homozygosity association study identifies runs of homozygo¬sity associated with rheumatoid arthritis in the human major histo¬compatibility complex. PLoS One. 2012;7(4):e34840. DOI 10.1371/ journal.pone.0034840.