Кандидатные SNP-маркеры, изменяющие сродство ТВР к промоторам Y-связанных генов CDY2A, SHOX, ZFY, снижают ряд показателей репродуктивного потенциала мужчин

Репродуктивный потенциал – уровень физического и психического состояния организма, позволяющий при достижении социальной зрелости воспроизводить здоровое потомство. В узком биомедицинском смысле определение включает комплекс функциональных показателей репродуктивной системы, но в более широком смысле его можно рассматривать как совокупность физиологических, поведенческих, адаптивных, ментальных, антропометрических и генетических характеристик особи, способствующих размножению. Целью настоящей работы было расширить область применимости созданного ранее Web-сервиса SNP_TATA_Z-tester для поиска кандидатных маркеров однонуклеотидного полиморфизма (SNP) на хромосоме Y человека, связанных с мужским репродуктивным потенциалом (МРП). В поиске кандидатных SNP-маркеров для МРП мы сосредоточились на генах хромосомы Y человека. Изучены 35 SNP в промоторах генов CDY2A, SHOX и ZFY, представляющих все три типа генов хромосомы Y человека: уникальный, псевдоаутосомный и паралог гена хромосомы X человека соответственно. Предсказаны 11 кандидатных SNP-маркеров ослабления МРП из-за изменения сродства TATA-связывающего белка (TBP) к этим промоторам. Выборочно верифицированы in vitro величины сродства «TBP-промотор», предсказанные в этой работе. Установлена достоверная корреляция (r = 0.94, p < 0.005) между ними и результатами измерения in vitro сродства ТВР человека к олигонуклеотидам, идентичным сайтам ТВР-связывания исследуемых промоторов. Проведя поиск в базе данных PubMed по ключевым словам, мы нашли клиническое описание патологических состояний человека, соответствующих изменению экспрессии генов, несущих предсказанные нами кандидатные SNP-маркеры. Среди них оказались такие патологии, как нарушение сперматогенеза (ZFY: rs1388535808 и rs996955491), задержка полового созревания (CDY2A: rs200670724), нарушения эмбриогенеза (SHOX: rs28378830) и непропорционально низкий рост с деформациями Маделунга (SHOX: rs1452787381). Они свидетельствуют, что в случае SNP-промоторов генов хромосомы Y человека следует ожидать изменений широкого круга показателей МРП, выходящих далеко за рамки генетического контроля собственно мужской репродуктивной функции.

1. Amberger J., Bocchini C., Schiettecatte F., Scott A., Hamosh A. OMIM. org: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®), an online catalog of human genes and genetic disorders. Nucleic Acids Res. 2015;43(D1):D789-D798. DOI 10.1093/nar/gku1205.

2. Arkova O.V., Ponomarenko M.P., Rasskazov D.A., Drachkova I.A., Arshinova T.V., Ponomarenko P.M., Savinkova L.K., Kolchanov N.A. Obesity-related known and candidate SNP markers can significantly change affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. BMC Genomics. 2015;16(Suppl. 13):S5. DOI 10.1186/1471-2164-16-S13-S5.

3. Axelsson J., Bonde J.P., Giwercman Y.L., Rylander L., Giwercman A. Gene-environment interaction and male reproductive function. Asian J. Androl. 2010;12(3):298-307. DOI 10.1038/aja.2010.16.

4. Bellott D.W., Hughes J.F., Skaletsky H., Brown L.G., Pyntikova T., Cho T.-J., Koutseva N., Zaghlul S., Graves T., Rock S., Kremitzki C., Fulton R.S., Dugan S., Ding Y., Morton D., Khan Z., Lewis L., Buhay C., Wang Q., Watt J., Holder M., Lee S., Nazareth L., Alfoldi J., Rozen S., Muzny D.M., Warren W.C., Gibbs R.A., Wilson R.K., Page D.C. Mammalian Y chromosomes retain widely expressed dosage-sensitive regulators. Nature. 2014;508(7497):494-499. DOI 10.1038/nature13206.

5. Bowles J.T. The evolution of aging: a new approach to an old problem of biology. Med. Hypotheses. 1998;51(3):179-221. DOI 10.1016/s0306-9877(98)90079-2.

6. Brosens E., de Jong E., Barakat T., Eussen B., D’Haene B., De Baere E., Verdin H., Poddighe P., Galjaard R., Gribnau J., Brooks A., Tibboel D., de Klein A. Structural and numerical changes of chromosome X in patients with esophageal atresia. Eur. J. Hum. Genet. 2014;22:1077-1084. DOI 10.1038/ejhg.2013.295.

7. Chadaeva I.V., Ponomarenko M.P., Rasskazov D.A., Sharypova E.B., Kashina E.V., Matveeva M.Yu., Arshinova T.V., Ponomarenko P.M., Arkova O.V., Bondar N.P., Savinkova L.K., Kolchanov N.A. Candidate SNP markers of aggressiveness-related complications and comorbidities of genetic diseases are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. BMC Genomics. 2016;17(Suppl. 14):995. DOI 10.1186/s12864-016-3353-3.

8. Chadaeva I., Ponomarenko P., Rasskazov D., Sharypova E., Kashina E., Zhechev D., Drachkova I., Arkova O., Savinkova L., Ponomarenko M., Kolchanov N., Osadchuk L., Osadchuk A. Candidate SNP markers of reproductive potential are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. BMC Genomics. 2018;19(Suppl. 3):19. DOI 10.1186/s12864-018-4478-3.

9. Chadaeva I., Ponomarenko P., Rasskazov D., Sharypova E., Kashina E., Kleshchev M., Ponomarenko M., Naumenko V., Savinkova L., Kolchanov N., Osadchuk L., Osadchuk A. Natural selection equally supports the human tendencies in subordination and domination: a genome-wide study with in silico confirmation and in vivo validation in mice. Front. Genet. 2019;10:73. DOI 10.3389/fgene.2019.00073.

10. Chapman R.N. Animal Ecology with Special Reference to Insects. N. Y.; London: McGraw-Hill Book Co Inc, 1931. Coleman R., Taggart A., Benjamin L., Pugh B. Dimerization of the TATA binding protein. J. Biol. Chem. 1995;270:13842-13849.

11. Cunningham F., Achuthan P., Akanni W., Allen J., Amode M., Armean I., Bennett R., Bhai J., Billis K., Boddu S., Cummins C., Davidson C., Dodiya K., Gall A., Giron C., Gil L., Grego T., Haggerty L., Haskell E., Hourlier T., Izuogu O., Janacek S., Juettemann T., Kay M., Laird M., Lavidas I., Liu Z., Loveland J., Marugan J., Maurel T., McMahon A., Moore B., Morales J., Mudge J., Nuhn M., Ogeh D., Parker A., Parton A., Patricio M., Abdul Salam A., Schmitt B., Schuilenburg H., Sheppard D., Sparrow H., Stapleton E., Szuba M., Taylor K., Threadgold G., Thormann A., Vullo A., Walts B., Winterbottom A., Zadissa A., Chakiachvili M., Frankish A., Hunt S., Kostadima M., Langridge N., Martin F., Muffato M., Perry E., Ruffier M., Staines D., Trevanion S., Aken B., Yates A., Zerbino D., Flicek P. Ensembl 2019. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D745-D751. DOI 10.1093/nar/gky1113.

12. Drachkova I.A., Lysova M.V., Repkova M.N., Prokuda O.V., Sokolenko A.A., Arshinova T.V., Kobzev V.F., Iamkovoĭ V.I., Savinkova L.K. Interaction of proteins from general transcription complex RNA polymerase II with oligoribonucleotides. Mol. Biol. (Mosk). 2005;39(1):139-146.

13. Haeussler M., Raney B.J., Hinrichs A.S., Clawson H., Zweig A.S., Karolchik D., Casper J., Speir M.L., Haussler D., Kent W.J. Navigating protected genomics data with UCSC Genome Browser in a box. Bioinformatics. 2015;31(5):764-766. DOI 10.1093/bioinformatics/btu712.

14. Haldane J.B.S. The cost of natural selection. J. Genet. 1957;55:511-524. DOI 10.1007/BF02984069.

15. Jan S.Z., Jongejan A., Korver C.M., van Daalen S.K.M., van Pelt A.M.M., Repping S., Hamer G. Distinct prophase arrest mechanisms in human male meiosis. Development. 2018;145(16):dev160614. DOI 10.1242/dev.160614.

16. Kimura M. Evolutionary rate at the molecular level. Nature. 1968; 217(5129):624-626. DOI 10.1038/217624a0.

17. Lu Z. PubMed and beyond: a survey of web tools for searching biomedical literature. Database (Oxford). 2011;2011:baq036. DOI 10.1093/database/baq036.

18. Martianov I., Viville S., Davidson I. RNA polymerase II transcription in murine cells lacking the TATA binding protein. Science. 2002; 298(5595):1036-1039. DOI 10.1126/science.1076327.

19. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X., Gao P., Arinobu Y., Enomoto T., Kawai M., Sasaki S., Dake Y., Hamasaki N., Shirakawa T., Hopkin J. Ile50Val variant of IL4R-alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma. Nat. Genet. 1998;19:119-120. DOI 10.1038/472.

20. Mogno I., Vallania F., Mitra R.D., Cohen B.A. TATA is a modular component of synthetic promoters. Genome Res. 2010;20(10):1391-1397. DOI 10.1101/gr.106732.110.

21. Peterson M.G., Tanese N., Pugh B.F., Tjian R. Functional domains and upstream activation properties of cloned human TATA binding protein. Science. 1990;248(4963):1625-1630.

22. Pianka E.R. Natural selection of optimal reproductive tactics. Am. Zool. 1976;16(4):775-784. www.jstor.org/stable/3882142.

23. Pocai B. The ICD-11 has been adopted by the World Health Assembly. World Psychiatry. 2019;18(3):371-372. DOI 10.1002/wps.20689.

24. Ponomarenko M., Arkova O., Rasskazov D., Ponomarenko P., Savinkova L., Kolchanov N. Candidate SNP markers of gender-biased autoimmune complications of monogenic diseases are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. Front. Immunol. 2016;7:130. DOI 10.3389/fimmu.2016.00130.

25. Ponomarenko M., Mironova V., Gunbin K., Savinkova L. Hogness Box. In: Maloy S., Hughes K. (Eds.). Brenner’s Encyclopedia of Genetics. 2nd edn. San Diego: Academic Press, Elsevier Inc. 2013;3: 491-494. DOI 10.1016/B978-0-12-374984-0.00720-8.

26. Ponomarenko M., Rasskazov D., Arkova O., Ponomarenko P., Suslov V., Savinkova L., Kolchanov N. How to use SNP_TATA_Comparator to find a significant change in gene expression caused by the regulatory SNP of this gene’s promoter via a change in affinity of the TATA-binding protein for this promoter. Biomed. Res. Int. 2015; 2015:35983004625. DOI 10.1155/2015/359835.

27. Ponomarenko M., Rasskazov D., Chadaeva I., Sharypova E., Drachkova I., Ponomarenko P., Oshchepkova E., Savinkova L., Kolchanov N. Candidate SNP markers of atherosclerosis that may significantly change the affinity of the TATA-Binding protein for the human gene promoters. Russ. J. Genet. 2019;55(9):1137-1151. DOI 10.1134/s1022795419090114.

28. Ponomarenko M., Rasskazov D., Chadaeva I., Sharypova E., Ponomarenko P., Arkova O., Kashina E., Ivanisenko N., Zhechev D., Savinkova L., Kolchanov N. SNP_TATA_Comparator: genomewide landmarks for preventive personalized medicine. Front. Biosci. (Schol Ed.). 2017;9(2):276-306. DOI 10.2741/S488.

29. Ponomarenko P., Chadaeva I., Rasskazov D., Sharypova E., Kashina E.V., Drachkova I., Zhechev D., Ponomarenko M., Savinkova L., Kolchanov N. Candidate SNP markers of familial and sporadic Alzheimer’s diseases are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. Front. Aging Neurosci. 2017;9:231. DOI 10.3389/fnagi.2017.00231.

30. Ponomarenko P., Rasskazov D., Suslov V., Sharypova E., Savinkova L., Podkolodnaya O., Podkolodny N., Tverdokhleb N., Chadaeva I., Ponomarenko M., Kolchanov N. Candidate SNP markers of chronopathologies are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. BioMed Res. Int. 2016;2016:8642703. DOI 10.1155/2016/8642703.

31. Ponomarenko P., Savinkova L., Drachkova I., Lysova M., Arshinova T., Ponomarenko M., Kolchanov N. A step-by-step model of TBP/TATA box binding allows predicting human hereditary diseases by single nucleotide polymorphism. Dokl. Biochem. Biophys. 2008;419:88-92. DOI 10.1134/S1607672908020117.

32. Pugh B.F. Purification of the human TATA-binding protein, TBP. Methods Mol. Biol. 1995;37:359-367. DOI 10.1385/0-89603-288-4:359.

33. Putlyaeva L.V., Demin D.E., Korneev K.V., Kasyanov A.S., Tatosyan K.A., Kulakovskiy I.V., Kuprash D.V., Schwartz A.M. Potential markers of autoimmune diseases, alleles rs115662534(T) and rs548231435(C), disrupt the binding of transcription factors STAT1 and EBF1 to the regulatory elements of human CD40 gene. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1534-1542. DOI 10.1134/S0006297918120118.

34. Ramachandrappa S., Kulkarni A., Gandhi H., Ellis C., Hutt R., Roberts L., Hamid R., Papageorghiou A., Mansour S. SHOX haploinsufficiency presenting with isolated short long bones in the second and third trimester. Eur. J. Hum. Genet. 2018;26:350-358. DOI 10.1038/ s41431-017-0080-4. Rhee H., Pugh B. Genome-wide structure and organization of eukaryotic pre-initiation complexes. Nature. 2012;483(7389):295-301. DOI 10.1038/nature10799.

35. Sharypova E., Drachkova I., Kashina E., Rasskazov D., Ponomarenko P., Ponomarenko M., Kolchanov N., Savinkova L. An experimental study of the effect of rare polymorphisms of human HBB, HBD and F9 promoter TATA boxes on the kinetics of interaction with the TATA-binding protein. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2018;22(1):145-152. DOI 10.18699/VJ18.342. (in Russian)

36. Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., Baker J., Phan L., Smigielski E.M., Sirotkin K. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-311. DOI 10.1093/nar/29.1.308.

37. Stahl P., Mielnik A., Barbieri C., Schlegel P., Paduch D. Deletion or underexpression of the Y-chromosome genes CDY2 and HSFY is associated with maturation arrest in American men with nonobstructive azoospermia. Asian J. Androl. 2012;14(5):676-682. DOI 10.1038/aja.2012.55.

38. Stajich J., Block D., Boulez K., Brenner S., Chervitz S., Dagdigian C., Fuellen G., Gilbert J., Korf I., Lapp H., Lehvaslaiho H., Matsalla C., Mungall C., Osborne B., Pocock M., Schattner P., Senger M., Stein L., Stupka E., Wilkinson M., Birney E. The Bioperl toolkit: Perl modules for the life sciences. Genome Res. 2002;12(10):1611-1618. DOI 10.1101/gr.361602.

39. Telenti A., Pierce L.C., Biggs W.H., di Iulio J., Wong E.H., Fabani M.M., Kirkness E.F., Moustafa A., Shah N., Xie C., Brewer-ton S.C., Bulsara N., Garner C., Metzker G., Sandoval E., Perkins B.A., Och F.J., Turpaz Y., Venter J.C. Deep sequencing of 10,000 human genomes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016;113(42):11901-11906. DOI 10.1073/pnas.1613365113.

40. Trovato G.M. Sustainable medical research by effective and comprehensive medical skills: overcoming the frontiers by predictive, preventive and personalized medicine. EPMA J. 2014;5(1):14. DOI 10.1186/1878-5085-5-14.

41. Turnaev I., Rasskazov D., Arkova O., Ponomarenko M., Ponomarenko P., Savinkova L., Kolchanov N. Hypothetical SNP markers that significantly affect the affinity of the TATA-binding protein to VEGFA, ERBB2, IGF1R, FLT1, KDR, and MET oncogene promoters as chemotherapy targets. Mol. Biol. (Mosc). 2016;50(1):161-173. DOI 10.7868/S0026898416010201.

42. Varzari A., Deyneko I.V., Tudor E., Turcan S. Polymorphisms of glutathione S-transferase and methylenetetrahydrofolate reductase genes in Moldavian patients with ulcerative colitis: Genotype-phenotype correlation. Meta Gene. 2016;7:76-82. DOI 10.1016/j.mgene.2015.12.002.

43. Waardenberg A.J., Basset S.D., Bouveret R., Harvey R.P. CompGO: an R package for comparing and visualizing Gene Ontology enrichment differences between DNA binding experiments. BMC Bioinformatics. 2015;16:275.

44. Wu J., Wu M., Li L., Liu Z., Zeng W., Jiang R. dbWGFP: a database and web server of human whole-genome single nucleotide variants and their functional predictions. Database (Oxford). 2016;2016: baw024. DOI 10.1093/database/baw024.

45. Yoo S., Jin C., Jung D., Choi Y., Choi J., Lee W., Lee S., Lee J., Cha S., Kim C., Seok Y., Lee E., Park J. Putative functional variants of XRCC1 identified by RegulomeDB were not associated with lung cancer risk in a Korean population. Cancer Genet. 2015;208(1-2): 19-24. DOI 10.1016/j.cancergen.2014.11.004.

46. Zerbino D.R., Wilder S.P., Johnson N., Juettemann T., Flicek P.R. The ensembl regulatory build. Genome Biol. 2015;16(1):56. DOI 10.1186/s13059-015-0621-5.