Preview

Вавиловский журнал генетики и селекции

Расширенный поиск

Методы высокопроизводительного репортерного анализа энхансеров

https://doi.org/10.18699/VJ21.038

Полный текст:

Аннотация

Корректное развертывание генетических программ развития и дифференцировки опирается на тонко координированную регуляцию экспрессии специфических наборов генов. Исключительную роль в управлении этим процессом играют регуляторные элементы генома, к которым относятся промоторы, энхансеры, инсуляторы и сайленсеры. Нарушения в их работе могут приводить к развитию различных патологий, включая онкологические заболевания, пороки развития и аутоиммунные заболевания. Развитие технологий высокопроизводительного геномного анализа позволило значительно ускорить накопление информации о специфичных эпигенетических характеристиках регуляторных элементов. В совокупности с полногеномными исследованиями распределения эпигенетических меток, регуляторных белков и пространственной структуры хроматина такие данные значительно расширяют представления о принципах эпигенетической регуляции генов и позволяют осуществлять поиск потенциальных регуляторных элементов in silico. Вместе с тем основные экспериментальные подходы, используемые для исследования локальных характеристик хроматина, имеют ряд технических ограничений, которые снижают достоверность биоинформатической идентификации регуляторных областей генома. В связи с этим, а также с учетом вариабельности функций эпигенетических детерминант и многокомпонентной регуляции работы элементов генома определение их регуляторной роли часто требует функциональной проверки. Разработано множество методов, позволяющих провести исследование функциональной роли регуляторных элементов в масштабе генома. В настоящем обзоре кратко описаны основные экспериментальные подходы для проведения идентификации регуляторных элементов in silico и присущие им технические ограничения. Рассмотрены оригинальные методы высокопроизводительного репортерного анализа активности энхансеров, которые используют для валидации предсказанных регуляторных элементов и de novo поиска. Описанные методы анализа дают возможность оценить функциональную роль нуклеотидной последовательности регуляторного элемента, определить его точные границы, а также оценить влияние локального состояния хроматина на активность энхансеров и экспрессию генов. Применение таких методологических подходов обеспечило значительный вклад в понимание фундаментальных принципов регуляции генной экспрессии.

Об авторах

С. Е. Романов
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук
Россия

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, лаборатория эпигенетики факультета естественных наук,

Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук, лаборатория геномики

Новосибирск



Д. А. Калашникова
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук
Россия

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, лаборатория эпигенетики факультета естественных наук,

Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук, лаборатория геномики

Новосибирск



П. П. Лактионов
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук
Россия

Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, лаборатория эпигенетики факультета естественных наук,

Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук, лаборатория геномики

Новосибирск



Список литературы

1. Akhtar-Zaidi B., Cowper-Sal-lari R., Corradin O., Saiakhova A., Bartels C.F., Balasubramanian D., Myeroff L., Lutterbaugh J., Jarrar A., Kalady M.F., Willis J., Moore J.H., Tesar P.J., Laframboise T., Markowitz S., Lupien M., Scacheri P.C. Epigenomic enhancer prof iling defines a signature of colon cancer. Science. 2012;336:736-739.

2. Akhtar W., de Jong J., Pindyurin A.V., Pagie L., Meuleman W., de Ridder J., Berns A., Wessels L.F., van Lohuizen M., van Steensel B. Chromatin position effects assayed by thousands of reporters integrated in parallel. Cell. 2013;154:914-927.

3. Andersson R., Gebhard C., Miguel-Escalada I., Hoof I., Bornholdt J., Boyd M., Chen Y., …, Suzuki H., Hayashizaki Y., Muller F., Forrest A.R.R., Carninci P., Rehli M., Sandelin A. An atlas of active enhancers across human cell types and tissues. Nature. 2014;507: 455-461.

4. Andersson R., Sandelin A. Determinants of enhancer and promoter activities of regulatory elements. Nat. Rev. Genet. 2020;21:71-87.

5. Arnold C.D., Gerlach D., Stelzer C., Boryn L.M., Rath M., Stark A. Genome-wide quantitative enhancer activity maps identified by STARR-seq. Science. 2013;339:1074-1077.

6. Banerji J., Rusconi S., Schaffner W. Expression of a beta-globin gene is enhanced by remote SV40 DNA sequences. Cell. 1981;27:299- 308.

7. Barakat T.S., Halbritter F., Zhang M., Rendeiro A.F., Perenthaler E., Bock C., Chambers I. Functional dissection of the enhancer repertoire in human embryonic stem cells. Cell Stem Cell. 2018;23:276- 288 e278.

8. Barski A., Cuddapah S., Cui K., Roh T.Y., Schones D.E., Wang Z., Wei G., Chepelev I., Zhao K. High-resolution profiling of histone methylations in the human genome. Cell. 2007;129:823-837.

9. Bernstein B.E., Kamal M., Lindblad-Toh K., Bekiranov S., Bailey D.K., Huebert D.J., McMahon S., Karlsson E.K., Kulbokas E.J. 3rd, Gingeras T.R., Schreiber S.L., Lander E.S. Genomic maps and comparative analysis of histone modifications in human and mouse. Cell. 2005;120:169-181.

10. Bernstein B.E., Stamatoyannopoulos J.A., Costello J.F., Ren B., Milosavljevic A., Meissner A., Kellis M., Marra M.A., Beaudet A.L., Ecker J.R., Farnham P.J., Hirst M., Lander E.S., Mikkelsen T.S.,

11. Thomson J.A. The NIH roadmap epigenomics mapping consortium. Nat. Biotechnol. 2010;28:1045-1048. Birney E., Stamatoyannopoulos J.A., Dutta A., Guigo R., Gingeras T.R., Margulies E.H., Weng Z., …, Lander E.S., Koriabine M., Nefedov M., Osoegawa K., Yoshinaga Y., Zhu B., de Jong P.J. Identification and analysis of functional elements in 1 % of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature. 2007;447: 799-816.

12. Bonn S., Zinzen R.P., Girardot C., Gustafson E.H., Perez-Gonzalez A., Delhomme N., Ghavi-Helm Y., Wilczynski B., Riddell A., Furlong E.E. Tissue-specific analysis of chromatin state identifies temporal signatures of enhancer activity during embryonic development. Nat. Genet. 2012;44:148-156.

13. Bradner J.E., Hnisz D., Young R.A. Transcriptional addiction in cancer. Cell. 2017;168:629-643.

14. Buenrostro J.D., Giresi P.G., Zaba L.C., Chang H.Y., Greenleaf W.J. Transposition of native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of open chromatin, DNA-binding proteins and nucleosome position. Nat. Methods. 2013;10:1213-1218.

15. Cai H., Levine M. Modulation of enhancer-promoter interactions by insulators in the Drosophila embryo. Nature. 1995;376:533-536.

16. Canver M.C., Bauer D.E., Orkin S.H. Functional interrogation of noncoding DNA through CRISPR genome editing. Methods. 2017; (121-122):118-129.

17. Chatterjee S., Ahituv N. Gene regulatory elements, major drivers of human disease. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2017;18:45-63.

18. Chavez A., Scheiman J., Vora S., Pruitt B.W., Tuttle M., Eswar P.R.I., Lin S., Kiani S., Guzman C.D., Wiegand D.J., Ter-Ovanesyan D., Braff J.L., Davidsohn N., Housden B.E., Perrimon N., Weiss R., Aach J., Collins J.J., Church G.M. Highly efficient Cas9-mediated transcriptional programming. Nat. Methods. 2015;12:326-328.

19. Corradin O., Saiakhova A., Akhtar-Zaidi B., Myeroff L., Willis J., Cowper-Sallari R., Lupien M., Markowitz S., Scacheri P.C. Combinatorial effects of multiple enhancer variants in linkage disequilibrium dictate levels of gene expression to confer susceptibility to common traits. Genome Res. 2014;24:1-13.

20. Creyghton M.P., Cheng A.W., Welstead G.G., Kooistra T., Carey B.W., Steine E.J., Hanna J., Lodato M.A., Frampton G.M., Sharp P.A., Boyer L.A., Young R.A., Jaenisch R. Histone H3K27ac separates active from poised enhancers and predicts developmental state. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:21931-21936.

21. Crocker J., Abe N., Rinaldi L., McGregor A.P., Frankel N., Wang S., Alsawadi A., Valenti P., Plaza S., Payre F., Mann R.S., Stern D.L. Low affinity binding site clusters confer hox specificity and regulatory robustness. Cell. 2015;160:191-203.

22. Crocker J., Noon E.P., Stern D.L. The soft touch: low-affinity transcription factor binding sites in development and evolution. Curr. Top. Dev. Biol. 2016;117:455-469.

23. Dekker J., Rippe K., Dekker M., Kleckner N. Capturing chromosome conformation. Science. 2002;295:1306-1311.

24. Diao Y., Li B., Meng Z., Jung I., Lee A.Y., Dixon J., Maliskova L., Guan K.L., Shen Y., Ren B. A new class of temporarily phenotypic enhancers identified by CRISPR/Cas9-mediated genetic screening. Genome Res. 2016;26:397-405.

25. Dickel D.E., Ypsilanti A.R., Pla R., Zhu Y., Barozzi I., Mannion B.J., Khin Y.S., Fukuda-Yuzawa Y., Plajzer-Frick I., Pickle C.S., Lee E.A., Harrington A.N., Pham Q.T., Garvin T.H., Kato M., Osterwalder M., Akiyama J.A., Afzal V., Rubenstein J.L.R., Pennacchio L.A., Visel A. Ultraconserved enhancers are required for normal development. Cell. 2018;172:491-499.e415.

26. Dickel D.E., Zhu Y., Nord A.S., Wylie J.N., Akiyama J.A., Afzal V., Plajzer-Frick I., Kirkpatrick A., Gottgens B., Bruneau B.G., Visel A., Pennacchio L.A. Function-based identification of mammalian enhancers using site-specific integration. Nat. Meth. 2014;11:566-571.

27. Dixon J.R., Jung I., Selvaraj S., Shen Y., Antosiewicz-Bourget J.E., Lee A.Y., Ye Z., Kim A., Rajagopal N., Xie W., Diao Y., Liang J., Zhao H., Lobanenkov V.V., Ecker J.R., Thomson J.A., Ren B. Chromatin architecture reorganization during stem cell differentiation. Nature. 2015;518:331-336.

28. Dixon J.R., Selvaraj S., Yue F., Kim A., Li Y., Shen Y., Hu M., Liu J.S., Ren B. Topological domains in mammalian genomes identified by analysis of chromatin interactions. Nature. 2012;485:376-380.

29. Ernst J., Kheradpour P., Mikkelsen T.S., Shoresh N., Ward L.D., Epstein C.B., Zhang X., Wang L., Issner R., Coyne M., Ku M., Durham T., Kellis M., Bernstein B.E. Mapping and analysis of chromatin state dynamics in nine human cell types. Nature. 2011;473:43-49.

30. Fang R., Yu M., Li G., Chee S., Liu T., Schmitt A.D., Ren B. Mapping of long-range chromatin interactions by proximity ligation-assisted ChIP-seq. Cell Res. 2016;26:1345-1348.

31. Farley E.K., Olson K.M., Zhang W., Brandt A.J., Rokhsar D.S., Levine M.S. Suboptimization of developmental enhancers. Science. 2015;350:325-328.

32. Forrest A.R., Kawaji H., Rehli M., Baillie J.K., de Hoon M.J., Haberle V., Lassmann T., …, Bajic V.B., Taylor M.S., Makeev V.J., Sandelin A., Hume D.A., Carninci P., Hayashizaki Y. A promoter-level mammalian expression atlas. Nature. 2014;507:462-470.

33. Fullwood M.J., Ruan Y. ChIP-based methods for the identification of long-range chromatin interactions. J. Cell. Biochem. 2009;107: 30-39.

34. Furlong E.E.M., Levine M. Developmental enhancers and chromosome topology. Science. 2018;361:1341-1345.

35. Gasperini M., Hill A.J., McFaline-Figueroa J.L., Martin B., Kim S., Zhang M.D., Jackson D., Leith A., Schreiber J., Noble W.S., Trapnell C., Ahituv N., Shendure J. A genome-wide framework for mapping gene regulation via cellular genetic screens. Cell. 2019;176: 1516.

36. Gaulton K.J., Nammo T., Pasquali L., Simon J.M., Giresi P.G., Fogarty M.P., Panhuis T.M., Mieczkowski P., Secchi A., Bosco D., Berney T., Montanya E., Mohlke K.L., Lieb J.D., Ferrer J. A map of open chromatin in human pancreatic islets. Nat. Genet. 2010;42: 255-259.

37. Gavrilov A., Eivazova E., Priozhkova I., Lipinski M., Razin S., Vassetzky Y. Chromosome conformation capture (from 3C to 5C) and its ChIP-based modification. Methods Mol. Biol. 2009;567:171-188.

38. Geyer P.K., Corces V.G. DNA position-specific repression of transcription by a Drosophila zinc finger protein. Genes Dev. 1992;6: 1865-1873.

39. Ghavi-Helm Y., Klein F.A., Pakozdi T., Ciglar L., Noordermeer D., Huber W., Furlong E.E. Enhancer loops appear stable during development and are associated with paused polymerase. Nature. 2014; 512: 96-100.

40. Gomes A.L., Abeel T., Peterson M., Azizi E., Lyubetskaya A., Carvalho L., Galagan J. Decoding ChIP-seq with a double-binding signal refines binding peaks to single-nucleotides and predicts cooperative interaction. Genome Res. 2014;24:1686-1697.

41. Halfon M.S., Carmena A., Gisselbrecht S., Sackerson C.M., Jimenez F., Baylies M.K., Michelson A.M. Ras pathway specificity is determined by the integration of multiple signal-activated and tissuerestricted transcription factors. Cell. 2000;103:63-74.

42. Hammar P., Leroy P., Mahmutovic A., Marklund E.G., Berg O.G., Elf J. The lac repressor displays facilitated diffusion in living cells. Science. 2012;336:1595-1598.

43. Harris M.B., Mostecki J., Rothman P.B. Repression of an interleukin4-responsive promoter requires cooperative BCL-6 function. J. Biol. Chem. 2005;280:13114-13121.

44. Heintzman N.D., Stuart R.K., Hon G., Fu Y., Ching C.W., HawkinsR.D., Barrera L.O., Van Calcar S., Qu C., Ching K.A., Wang W., Weng Z., Green R.D., Crawford G.E., Ren B. Distinct and predictive chromatin signatures of transcriptional promoters and enhancers in the human genome. Nat. Genet. 2007;39:311-318.

45. Huang D., Petrykowska H.M., Miller B.F., Elnitski L., Ovcharenko I. Identification of human silencers by correlating cross-tissue epigenetic profiles and gene expression. Genome Res. 2019;29:657- 667.

46. Inoue F., Kircher M., Martin B., Cooper G.M., Witten D.M., McManus M.T., Ahituv N., Shendure J. A systematic comparison reveals substantial differences in chromosomal versus episomal encoding of enhancer activity. Genome Res. 2017;27:38-52.

47. Jung Y.L., Luquette L.J., Ho J.W., Ferrari F., Tolstorukov M., Minoda A., Issner R., Epstein C.B., Karpen G.H., Kuroda M.I., Park P.J. Impact of sequencing depth in ChIP-seq experiments. Nucleic Acids Res. 2014;42:e74.

48. Kaya-Okur H.S., Wu S.J., Codomo C.A., Pledger E.S., Bryson T.D., Henikoff J.G., Ahmad K., Henikoff S. CUT&Tag for efficient epigenomic profiling of small samples and single cells. Nat. Commun. 2019;10:1930.

49. Kel A.E., Gossling E., Reuter I., Cheremushkin E., Kel-Margoulis O.V., Wingender E. MATCH: A tool for searching transcription factor binding sites in DNA sequences. Nucleic Acids Res. 2003;31:3576- 3579.

50. Kellis M., Wold B., Snyder M.P., Bernstein B.E., Kundaje A., Marinov G.K., Ward L.D., Birney E., Crawford G.E., Dekker J., Dunham I., Elnitski L.L., Farnham P.J., Feingold E.A., Gerstein M., Giddings M.C., Gilbert D.M., Gingeras T.R., Green E.D., Guigo R., Hubbard T., Kent J., Lieb J.D., Myers R.M., Pazin M.J., Ren B., Stamatoyannopoulos J.A., Weng Z., White K.P., Hardison R.C. Defining functional DNA elements in the human genome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:6131-6138.

51. Kellum R., Schedl P. A position-effect assay for boundaries of higher order chromosomal domains. Cell. 1991;64:941-950.

52. Kellum R., Schedl P. A group of scs elements function as domain boundaries in an enhancer-blocking assay. Mol. Cell. Biol. 1992;12: 2424-2431.

53. Kheradpour P., Ernst J., Melnikov A., Rogov P., Wang L., Zhang X., Alston J., Mikkelsen T.S., Kellis M. Systematic dissection of regulatory motifs in 2000 predicted human enhancers using a massively parallel reporter assay. Genome Res. 2013;23:800-811.

54. Kim M.J., Ahituv N. The hydrodynamic tail vein assay as a tool for the study of liver promoters and enhancers. Methods Mol. Biol. 2013; 1015:279-289.

55. Kundaje A., Meuleman W., Ernst J., Bilenky M., Yen A., Heravi-Moussavi A., Kheradpour P., …, Hirst M., Meissner A., Milosavljevic A., Ren B., Stamatoyannopoulos J.A., Wang T., Kellis M. Integrative analysis of 111 reference human epigenomes. Nature. 2015;518: 317-330.

56. Kvon E.Z., Kazmar T., Stampfel G., Yanez-Cuna J.O., Pagani M., Schernhuber K., Dickson B.J., Stark A. Genome-scale functional characterization of Drosophila developmental enhancers in vivo. Nature. 2014;512:91-95.

57. Kvon E.Z., Stampfel G., Yanez-Cuna J.O., Dickson B.J., Stark A. HOT regions function as patterned developmental enhancers and have a distinct cis-regulatory signature. Genes Dev. 2012;26:908-913.

58. Kwasnieski J.C., Fiore C., Chaudhari H.G., Cohen B.A. High-throughput functional testing of ENCODE segmentation predictions. Genome Res. 2014;24:1595-1602.

59. Kwasnieski J.C., Mogno I., Myers C.A., Corbo J.C., Cohen B.A. Complex effects of nucleotide variants in a mammalian cis-regulatory element. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012;109:19498-19503.

60. Lanzuolo C., Roure V., Dekker J., Bantignies F., Orlando V. Polycomb response elements mediate the formation of chromosome higherorder structures in the bithorax complex. Nat. Cell Biol. 2007;9: 1167-1174.

61. Lettice L.A., Williamson I., Devenney P.S., Kilanowski F., Dorin J., Hill R.E. Development of five digits is controlled by a bipartite longrange cis-regulator. Development. 2014;141:1715-1725.

62. Li K., Liu Y., Cao H., Zhang Y., Gu Z., Liu X., Yu A., Kaphle P., Dickerson K.E., Ni M., Xu J. Interrogation of enhancer function by enhancer-targeting CRISPR epigenetic editing. Nat. Commun. 2020; 11:485.

63. Li L., He S., Sun J.M., Davie J.R. Gene regulation by Sp1 and Sp3. Biochem. Cell Biol. 2004;82:460-471.

64. Lieberman-Aiden E., van Berkum N.L., Williams L., Imakaev M., Ragoczy T., Telling A., Amit I., Lajoie B.R., Sabo P.J., Dorschner M.O., Sandstrom R., Bernstein B., Bender M.A., Groudine M., Gnirke A., Stamatoyannopoulos J., Mirny L.A., Lander E.S., Dekker J. Comprehensive mapping of long-range interactions reveals folding principles of the human genome. Science. 2009;326:289-293.

65. Manolio T.A., Collins F.S., Cox N.J., Goldstein D.B., Hindorff L.A., Hunter D.J., McCarthy M.I., …, Clark A.G., Eichler E.E., Gibson G., Haines J.L., Mackay T.F., McCarroll S.A., Visscher P.M. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009;461: 747-753.

66. Maricque B.B., Chaudhari H.G., Cohen B.A. A massively parallel reporter assay dissects the influence of chromatin structure on cis-regulatory activity. Nat. Biotechnol. 2018. DOI 10.1038/nbt.4285.

67. Maricque B.B., Dougherty J.D., Cohen B.A. A genome-integrated massively parallel reporter assay reveals DNA sequence determinants of cis-regulatory activity in neural cells. Nucleic Acids Res. 2017; 45:e16.

68. Maurano M.T., Humbert R., Rynes E., Thurman R.E., Haugen E., Wang H., Reynolds A.P., …, Ziegler S., Cotsapas C., Sotoodehnia N., Glass I., Sunyaev S.R., Kaul R., Stamatoyannopoulos J.A. Systematic localization of common disease-associated variation in regulatory DNA. Science. 2012;337:1190-1195.

69. Melnikov A., Murugan A., Zhang X., Tesileanu T., Wang L., Rogov P., Feizi S., Gnirke A., Callan C.G. Jr., Kinney J.B., Kellis M., Lander E.S., Mikkelsen T.S. Systematic dissection and optimization of inducible enhancers in human cells using a massively parallel reporter assay. Nat. Biotechnol. 2012;30:271-277.

70. Miguel-Escalada I., Pasquali L., Ferrer J. Transcriptional enhancers: functional insights and role in human disease. Curr. Opin. Genet. Dev. 2015;33:71-76.

71. Muller H.J. Types of visible variations induced by X-rays in Drosophila. J. Genet. 1930;299-334.

72. Mumbach M.R., Rubin A.J., Flynn R.A., Dai C., Khavari P.A., Greenleaf W.J., Chang H.Y. HiChIP: efficient and sensitive analysis of protein-directed genome architecture. Nat. Methods. 2016;13:919-922.

73. Murtha M., Tokcaer-Keskin Z., Tang Z., Strino F., Chen X., Wang Y., Xi X., Basilico C., Brown S., Bonneau R., Kluger Y., Dailey L. FIREWACh: high-throughput functional detection of transcriptional regulatory modules in mammalian cells. Nat. Methods. 2014;11: 559-565.

74. Nagy P.L., Cleary M.L., Brown P.O., Lieb J.D. Genomewide demarcation of RNA polymerase II transcription units revealed by physical fractionation of chromatin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100: 6364-6369.

75. Nettling M., Treutler H., Cerquides J., Grosse I. Detecting and correcting the binding-affinity bias in ChIP-seq data using inter-species information. BMC Genomics. 2016;17:347.

76. Nora E.P., Goloborodko A., Valton A.L., Gibcus J.H., Uebersohn A., Abdennur N., Dekker J., Mirny L.A., Bruneau B.G. Targeted degradation of CTCF decouples local insulation of chromosome domains from genomic compartmentalization. Cell. 2017;169:930- 944.e922.

77. Pang B., Snyder M.P. Systematic identification of silencers in human cells. Nat. Genet. 2020;52:254-263.

78. Paredes S.H., Melgar M.F., Sethupathy P. Promoter-proximal CCCTCfactor binding is associated with an increase in the transcriptional pausing index. Bioinformatics. 2013;29:1485-1487.

79. Pasquali L., Gaulton K.J., Rodriguez-Segui S.A., Mularoni L., MiguelEscalada I., Akerman I., Tena J.J., …, Berney T., Gloyn A.L., Ravassard P., Skarmeta J.L.G., Muller F., McCarthy M.I., Ferrer J. Pancreatic islet enhancer clusters enriched in type 2 diabetes riskassociated variants. Nat. Genet. 2014;46:136-143.

80. Patwardhan R.P., Hiatt J.B., Witten D.M., Kim M.J., Smith R.P., May D., Lee C., Andrie J.M., Lee S.I., Cooper G.M., Ahituv N., Pennacchio L.A., Shendure J. Massively parallel functional dissection of mammalian enhancers in vivo. Nat. Biotechnol. 2012;30:265-270.

81. Pennacchio L.A., Bickmore W., Dean A., Nobrega M.A., Bejerano G. Enhancers: five essential questions. Nat. Rev. Genet. 2013;14:288- 295.

82. Phillips-Cremins J.E., Corces V.G. Chromatin insulators: linking genome organization to cellular function. Mol. Cell. 2013;50:461-474.

83. Phillips-Cremins J.E., Sauria M.E., Sanyal A., Gerasimova T.I., Lajoie B.R., Bell J.S., Ong C.T., Hookway T.A., Guo C., Sun Y., Bland M.J., Wagstaff W., Dalton S., McDevitt T.C., Sen R., Dekker J., Taylor J., Corces V.G. Architectural protein subclasses shape 3D organization of genomes during lineage commitment. Cell. 2013;153:1281-1295.

84. Rada-Iglesias A., Bajpai R., Swigut T., Brugmann S.A., Flynn R.A., Wysocka J. A unique chromatin signature uncovers early developmental enhancers in humans. Nature. 2011;470:279-283.

85. Rao S.S., Huntley M.H., Durand N.C., Stamenova E.K., Bochkov I.D., Robinson J.T., Sanborn A.L., Machol I., Omer A.D., Lander E.S., Aiden E.L. A 3D map of the human genome at kilobase resolution reveals principles of chromatin looping. Cell. 2014;159:1665- 1680.

86. Rao S.S.P., Huang S.C., Glenn St Hilaire B., Engreitz J.M., Perez E.M., Kieffer-Kwon K.R., Sanborn A.L., Johnstone S.E., Bascom G.D., Bochkov I.D., Huang X., Shamim M.S., Shin J., Turner D., Ye Z., Omer A.D., Robinson J.T., Schlick T., Bernstein B.E., Casellas R., Lander E.S., Aiden E.L. Cohesin loss eliminates all loop domains. Cell. 2017;171:305-320 e324.

87. Rye M.B., Saetrom P., Drablos F. A manually curated ChIP-seq benchmark demonstrates room for improvement in current peak-finder programs. Nucleic Acids Res. 2011;39:e25. DOI 10.1093/nar/gkq1187.

88. Sandmann T., Girardot C., Brehme M., Tongprasit W., Stolc V., Furlong E.E. A core transcriptional network for early mesoderm development in Drosophila melanogaster. Genes Dev. 2007;21: 436-449.

89. Sanjana N.E., Wright J., Zheng K., Shalem O., Fontanillas P., Joung J., Cheng C., Regev A., Zhang F. High-resolution interrogation of functional elements in the noncoding genome. Science. 2016;353:1545- 1549.

90. Shlyueva D., Stampfel G., Stark A. Transcriptional enhancers: from properties to genome-wide predictions. Nat. Rev. Genet. 2014;15: 272-286.

91. Shukla S., Kavak E., Gregory M., Imashimizu M., Shutinoski B., Kashlev M., Oberdoerffer P., Sandberg R., Oberdoerffer S. CTCFpromoted RNA polymerase II pausing links DNA methylation to splicing. Nature. 2011;479:74-79.

92. Skene P.J., Henikoff S. An efficient targeted nuclease strategy for highresolution mapping of DNA binding sites. eLife. 2017;6:e21856. DOI 10.7554/eLife.21856.

93. Song L., Crawford G.E. DNase-seq: a high-resolution technique for mapping active gene regulatory elements across the genome from mammalian cells. Cold Spring Harb. Protoc. 2010;2010(2):pdbprot 5384.

94. Song L., Zhang Z., Grasfeder L.L., Boyle A.P., Giresi P.G., Lee B.K., Sheffield N.C., …, Winter D., Clarke N.D., Birney E., Iyer V.R.,Crawford G.E., Lieb J.D., Furey T.S. Open chromatin defined by DNaseI and FAIRE identifies regulatory elements that shape celltype identity. Genome Res. 2011;21:1757-1767.

95. Srinivasan L., Atchison M.L. YY1 DNA binding and PcG recruitment requires CtBP. Genes Dev. 2004;18:2596-2601.

96. Stitzel M.L., Sethupathy P., Pearson D.S., Chines P.S., Song L., Erdos M.R., Welch R., Parker S.C., Boyle A.P., Scott L.J., Margulies E.H., Boehnke M., Furey T.S., Crawford G.E., Collins F.S. Global epigenomic analysis of primary human pancreatic islets provides insights into type 2 diabetes susceptibility loci. Cell Metab. 2010;12:443-455.

97. Sur I., Taipale J. The role of enhancers in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2016;16:483-493.

98. Tiwari V.K., McGarvey K.M., Licchesi J.D., Ohm J.E., Herman J.G., Schubeler D., Baylin S.B. PcG proteins, DNA methylation, and gene repression by chromatin looping. PLoS Biol. 2008;6:2911-2927.

99. Tolhuis B., Palstra R.J., Splinter E., Grosveld F., de Laat W. Looping and interaction between hypersensitive sites in the active beta-globin locus. Mol. Cell. 2002;10:1453-1465.

100. Trynka G., Sandor C., Han B., Xu H., Stranger B.E., Liu X.S., Raychaudhuri S. Chromatin marks identify critical cell types for fine mapping complex trait variants. Nat. Genet. 2013;45:124-130.

101. Visel A., Blow M.J., Li Z., Zhang T., Akiyama J.A., Holt A., PlajzerFrick I., Shoukry M., Wright C., Chen F., Afzal V., Ren B., Rubin E.M., Pennacchio L.A. ChIP-seq accurately predicts tissue-specific activity of enhancers. Nature. 2009;457:854-858.

102. Whyte W.A., Orlando D.A., Hnisz D., Abraham B.J., Lin C.Y., Kagey M.H., Rahl P.B., Lee T.I., Young R.A. Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes. Cell. 2013;153:307-319.

103. Yang J., Corces V.G. Chromatin insulators: a role in nuclear organization and gene expression. Adv. Cancer Res. 2011;110:43-76.

104. Yang S.H., Cheng P.H., Sullivan R.T., Thomas J.W., Chan A.W. Lentiviral integration preferences in transgenic mice. Genesis. 2008;46: 711-718.

105. Zabidi M.A., Arnold C.D., Schernhuber K., Pagani M., Rath M., Frank O., Stark A. Enhancer-core-promoter specificity separates developmental and housekeeping gene regulation. Nature. 2015;518: 556-559.


Просмотров: 49


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2500-0462 (Print)
ISSN 2500-3259 (Online)