Функциональный подход к изучению генетики сердечно-сосудистых заболеваний: post-GWAS исследование

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают одно из ведущих мест по уровню смертности в развитых странах. На сегодняшний день значительное число геномных локусов продемонстрировали ассоциации с ССЗ, в основном в полногеномных исследованиях (GWAS), но лишь в немногих случаях установлены молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе ассоциации. Таким образом, задача определения функционально значимых для предрасположенности к ССЗ генетических вариантов остается актуальной. Ранее мы разработали биоинформатический подход, позволяющий эффективно идентифицировать регуляторные SNP (rSNP) – функциональные однонуклеотидные полиморфизмы, влияющие на экспрессию генов, путем анализа комплекса полногеномных данных. В данной работе с использованием данных проекта «1000 геномов» найден 773471 кодирующий SNP, являющийся косегрегирующим маркером для 1361 идентифицированного нами rSNP. Проанализировано расположение этих маркеров в пределах геномного окна размером 10 Кб вокруг маркеров GWAS, ассоциированных с риском развития ССЗ или потенциально связанными с этим риском фенотипическими признаками. Влияние rSNP на сайты связывания транскрипционных факторов исследовано с помощью моделей DeFine. Анализ межбелковых взаимодействий и обогащения биологических путей для соответствующих генов-мишеней проведен с использованием баз STRING и DAVID. Найдено восемнадцать rSNP, функционально связанных с риском развития ССЗ. В клеточной линии K562 выявлено значительное влияние этих rSNP на сайты связывания тринадцати транскрипционных факторов, в том числе участвующих в процессах кроветворения, функционирования макрофагов, воспаления и вазоконстрикции. Для двадцати одного соответствующего генамишени, а также пяти функционально взаимодействующих с ними генов показано обогащение биологическими категориями сплайсосомы и эндоцитоза (KEGG), комплекса сортировки эндосом и процессов сплайсинга (REACTOME), а также некоторыми терминами генетических онтологий, в том числе сплайсинга и процессинга мРНК. В целом полученные результаты расширяют имеющиеся представления о роли rSNP и связанных с ними изменений экспрессии генов в развитии ССЗ и подчеркивают важность точной регуляции процессов сплайсинга мРНК и альтернативного сплайсинга для формирования определенного фенотипа.