Эффекты центрального введения Tau-белка человека на экспрессию генов Bdnf, Trkb, p75, Mapt, Bax и Bcl-2 в мозге мышей

Болезнь Альцгеймера – это наиболее распространенная форма деменции, вызывающая прогрессирующую утрату когнитивных способностей и поражающая миллионы людей во всем мире. Несмотря на интенсивную работу множества исследовательских групп, механизмы, лежащие в основе развития болезни Альцгеймера, до сих пор не выяснены. В последнее время все больше усилий направлено на изучение механизмов, приводящих к формированию внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, состоящих из гиперфосфорилированного Tau-белка, ассоциированного с микротрубочками. Патологическая агрегация Tau-белка, как известно, приводит к развитию нейродегенерации, связанной с нарушением нейрогенеза и апоптоза. В данном исследовании мы рассмотрели эффекты центрального введения агрегирующего Tau-белка человека на паттерны экспрессии генов Bdnf, Ntrk2, Ngfr, Mapt, Bax и Bcl-2 в мозге мышей линии C57Bl/6J. Обнаружено, что через пять дней после введения Tau-белка человека в левый боковой желудочек мозга мыши происходят существенные изменения в паттернах экспрессии генов, принимающих участие в регуляции апоптоза и нейрогенеза. Так, было показано значительное снижение уровня мРНК гена Bdnf, кодирующего важнейший нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor), во фронтальной коре мозга мышей экспериментальной группы, что может играть важную роль в нейродегенерации, вызываемой патологической агрегацией Tau-белка. В то же время центральное введение Tau-белка человека не повлияло на экспрессию генов Ntrk2, Ngfr, Mapt, Bax и Bcl-2 во фронтальной коре и гиппокампе мышей. При этом в мозжечке было обнаружено существенное снижение экспрессии гена Mapt, кодирующего эндогенный Tau-белок мыши. Однако изменений в уровне белка и фосфорилировании эндогенного Tau-белка в исследованных структурах мозга не выявлено. Таким образом, центральное введение агрегирующего Tau-белка человека приводит к снижению экспрессии гена Bdnf во фронтальной коре и гена эндогенного Tau-белка (Mapt) в мозжечке мышей линии С57Bl/6J.

1. Alvarez X.A., Winston C.N., Barlow J.W., Sarsoza F.M., Alvarez I., Aleixandre M., Linares C., Garcia-Fantini M., Kastberger B., Winter S., Rissman R.A. Modulation of amyloid­β and Tau in Alzheimer’s disease plasma neuronal-derived extracellular vesicles by Cerebrolysin ® and donepezil. J. Alzheimers Dis. 2022;90(2):705-717. DOI 10.3233/JAD-220575.

2. Avila J., Lucas J.J., Perez M., Hernandez F. Role of tau protein in both physiological and pathological conditions. Physiol. Rev. 2004;84(2):361-384. DOI 10.1152/physrev.00024.2003.

3. Benarroch E.E. Brain-derived neurotrophic factor: regulation, effects, and potential clinical relevance. Neurology. 2015;84(16):1693-1704. DOI 10.1212/WNL.0000000000001507.

4. Breijyeh Z., Karaman R. Comprehensive review on Alzheimer’s disease: сauses and treatment. Molecules. 2020;25(24):5789. DOI 10.3390/molecules25245789.

5. Chiang N.N., Lin T.H., Teng Y.S., Sun Y.C., Chang K.H., Lin C.Y., Hsieh-Li H.M., Su M.T., Chen C.M., Lee-Chen G.J. Flavones 7,8-DHF, quercetin, and apigenin against Tau toxicity via activation of TRKB signaling in ΔK280 Tau RD -DsRed SH-SY5Y cells. Front. Aging Neurosci. 2021;13:758895. DOI 10.3389/fnagi.2021.758895.

6. Collaborators G.B.D.N. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019;18(5):459-480. DOI 10.1016/S1474-4422(18)30499-X.

7. Ferri C.P., Prince M., Brayne C., Brodaty H., Fratiglioni L., Ganguli M., Hall K., Hasegawa K., Hendrie H., Huang Y., Jorm A., Mathers C., Menezes P.R., Rimmer E., Scazufca M., Alzheimer’s Disease International. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet. 2005;366(9503):2112-2117. DOI 10.1016/S0140-6736(05)67889-0.

8. Giovannini J., Smeralda W., Jouanne M., Sopkova-de Oliveira Santos J., Catto M., Voisin-Chiret A.S. Tau protein aggregation: key features to improve drug discovery screening. Drug Discov. Today. 2022;27(5):1284-1297. DOI 10.1016/j.drudis.2022.01.009.

9. Gonzalez S., McHugh T.L.M., Yang T., Syriani W., Massa S.M., Longo F.M., Simmons D.A. Small molecule modulation of TrkB and TrkC neurotrophin receptors prevents cholinergic neuron atrophy in an Alzheimer’s disease mouse model at an advanced pathological stage. Neurobiol. Dis. 2022;162:105563. DOI 10.1016/j.nbd.2021.105563.

10. Guevara E.E., Hopkins W.D., Hof P.R., Ely J.J., Bradley B.J., Sherwood C.C. Epigenetic ageing of the prefrontal cortex and cerebellum in humans and chimpanzees. Epigenetics. 2022;17(12):1774-1785. DOI 10.1080/15592294.2022.2080993.

11. Gulyaeva N.V. Interplay between brain BDNF and glutamatergic systems: a brief state of the evidence and association with the pathoge nesis of depression. Biochemistry (Mosc.). 2017;82(3):301-307. DOI 10.1134/S0006297917030087.

12. Guo J., Ji Y., Ding Y., Jiang W., Sun Y., Lu B., Nagappan G. BDNF pro-peptide regulates dendritic spines via caspase-3. Cell Death Dis. 2016;7:e2264. DOI 10.1038/cddis.2016.166.

13. Hashimoto K. Regulation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its precursor proBDNF in the brain by serotonin. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2016;266(3):195-197. DOI 10.1007/s00406-016-0682-9.

14. Huang J., Xu Z., Chen H., Lin Y., Wei J., Wang S., Yu H., Huang S., Zhang Y., Li C., Zhou X. Shen Qi Wan ameliorates learning and memory impairment induced by STZ in AD rats through PI3K/AKT pathway. Brain Sci. 2022;12(6):758. DOI 10.3390/brainsci12060758.

15. Ilchibaeva T.V., Tsybko A.S., Kozhemyakina R.V., Kondaurova E.M., Popova N.K., Naumenko V.S. Genetically defined fear­induced aggression: focus on BDNF and its receptors. Behav. Brain Res. 2018;343:102-110. DOI 10.1016/j.bbr.2018.01.034.

16. Kondaurova E.M., Naumenko V.S., Popova N.K. Effect of chronic activation of 5-HT 3 receptors on 5-HT 3 , 5-HT 1A and 5-HT 2A receptors functional activity and expression of key genes of the brain serotonin system. Neurosci. Lett. 2012;522(1):52-56. DOI 10.1016/j.neulet.2012.06.015.

17. Kondaurova E.M., Rodnyy A.Y., Ilchibaeva T.V., Tsybko A.S., Eremin D.V., Antonov Y.V., Popova N.K., Naumenko V.S. Genetic background underlying 5-HT 1A receptor functioning affects the response to fluoxetine. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(22):8784. DOI 10.3390/ijms21228784.

18. Kulikov A.V., Naumenko V.S., Voronova I.P., Tikhonova M.A., Popova N.K. Quantitative RT-PCR assay of 5-HT 1A and 5-HT 2A serotonin receptor mRNAs using genomic DNA as an external standard. J. Neurosci. Methods. 2005;141(1):97-101. DOI 10.1016/j.jneumeth.2004.06.005.

19. Lee Y., Miller M.R., Fernandez M.A., Berg E.L., Prada A.M., Ouyang Q., Schmidt M., Silverman J.L., Young-Pearse T.L., Morrow E.M. Early lysosome defects precede neurodegeneration with amyloid­β and tau aggregation in NHE6­null rat brain. Brain. 2022;145(9):3187-3202. DOI 10.1093/brain/awab467.

20. Li R., Ding X., Geetha T., Fadamiro M., St. Aubin C.R., Shim M., Al-Nakkash L., Broderick T.L., Babu J.R. Effects of genistein and exercise training on brain damage induced by a high-fat high-sucrose diet in female C57BL/6 mice. Med. Cell. Longev. 2022;2022:1560435. DOI 10.1155/2022/1560435.

21. Liao J., Chen C., Ahn E.H., Liu X., Li H., Edgington-Mitchell L.E., Lu Z., Ming S., Ye K. Targeting both BDNF/TrkB pathway and delta-secretase for treating Alzheimer’s disease. Neuropharmacology. 2021;197:108737. DOI 10.1016/j.neuropharm.2021.108737.

22. Lin D.T., Kao N.J., Cross T.L., Lee W.J., Lin S.H. Effects of ketogenic diet on cognitive functions of mice fed high-fat-high-cholesterol diet. J. Nutr. Biochem. 2022;104:108974. DOI 10.1016/j.jnutbio.2022.108974.

23. Liu S., Fan M., Xu J.X., Yang L.J., Qi C.C., Xia Q.R., Ge J.F. Exosomes derived from bone-marrow mesenchymal stem cells alleviate cognitive decline in AD-like mice by improving BDNF-related neuropathology. J. Neuroinflammation. 2022;19(1):35. DOI 10.1186/s12974-022-02393-2.

24. Lu B., Figurov A. Role of neurotrophins in synapse development and plasticity. Rev. Neurosci. 1997;8(1):1-12. DOI 10.1515/revneuro.1997.8.1.1.

25. Mandelkow E.M., Mandelkow E. Biochemistry and cell biology of Tau protein in neurofibrillary degeneration. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2(7):a006247. DOI 10.1101/cshperspect.a006247.

26. Nandini H.S., Krishna K.L., Apattira C. Combination of Ocimum sanctum extract and Levetiracetam ameliorates cognitive dysfunction and hippocampal architecture in rat model of Alzheimer’s disease. J. Chem. Neuroanat. 2022;120:102069. DOI 10.1016/j.jchemneu.2021.102069.

27. Naumenko V.S., Bazovkina D.V., Semenova A.A., Tsybko A.S., Il’chibaeva T.V., Kondaurova E.M., Popova N.K. Effect of glial cell line-derived neurotrophic factor on behavior and key members of the brain serotonin system in mouse strains genetically predisposed to behavioral disorders. J. Neurosci. Res. 2013a;91(12):1628-1638. DOI 10.1002/jnr.23286.

28. Naumenko V.S., Kozhemyakina R.V., Plyusnina I.F., Kulikov A.V., Popova N.K. Serotonin 5-HT 1A receptor in infancy-onset aggression: comparison with genetically defined aggression in adult rats. Behav. Brain Res. 2013b;243:97-101. DOI 10.1016/j.bbr.2012.12.059.

29. Naumenko V.S., Kulikov A.V. Quantitative assay of 5-HT 1A serotonin receptor gene expression in the brain. Mol. Biol. 2006;40(1):30-36. DOI 10.1134/S0026893306010067.

30. Naumenko V.S., Osipova D.V., Kostina E.V., Kulikov A.V. Utilization of a two­standard system in real­time PCR for quantification of gene expression in the brain. J. Neurosci. Methods. 2008;170(2):197-203. DOI 10.1016/j.jneumeth.2008.01.008.

31. Popova N.K., Kulikov A.V., Naumenko V.S. Spaceflight and brain plasticity: spaceflight effects on regional expression of neurotransmitter systems and neurotrophic factors encoding genes. Neurosci. Biobehav. Rev. 2020;119:396-405. DOI 10.1016/j.neubiorev.2020.10.010.

32. Prince M., Bryce R., Albanese E., Wimo A., Ribeiro W., Ferri C.P. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement. 2013;9(1):63-75.e2. DOI 10.1016/j.jalz.2012.11.007.

33. Saikia B., Buragohain L., Barua C.C., Sarma J., Tamuli S.M., Kalita D.J., Barua A.G., Barua I.C., Elancheran R. Evaluation of antiamnesic effect of Conyza bonariensis in rats. Indian J. Pharmacol. 2022;54(2):102-109. DOI 10.4103/ijp.ijp_201_19.

34. Shen L.L., Manucat-Tan N.B., Gao S.H., Li W.W., Zeng F., Zhu C., Wang J., Bu X.L., Liu Y.H., Gao C.Y., Xu Z.Q., Bobrovskaya L., Lei P., Yu J.T., Song W., Zhou H.D., Yao X.Q., Zhou X.F., Wang Y.J. The ProNGF/p75NTR pathway induces tau pathology and is a therapeutic target for FTLD-tau. Mol. Psychiatry. 2018;23(8):1813-1824. DOI 10.1038/s41380-018-0071-z.

35. Shimada H., Minatani S., Takeuchi J., Takeda A., Kawabe J., Wada Y., Mawatari A., Watanabe Y., Shimada H., Higuchi M., Suhara T., Tomiyama T., Itoh Y. Heavy tau burden with subtle amyloid β accumulation in the cerebral cortex and cerebellum in a case of familial Alzheimer’s disease with APP Osaka mutation. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(12):4443. DOI 10.3390/ijms21124443.

36. Slotnick B.M., Leonard C.M. A Stereotaxic Atlas of the Albino Mouse Forebrain. Rockville, Maryland: U.S. Dept. of Health, Education, and Welfare, 1975.

37. Tapia-Rojas C., Cabezas-Opazo F., Deaton C.A., Vergara E.H., Johnson G.V.W., Quintanilla R.A. It’s all about tau. Prog. Neurobiol. 2019;175:54-76. DOI 10.1016/j.pneurobio.2018.12.005.

38. Tu Y., Chen Q., Guo W., Xiang P., Huang H., Fei H., Chen L., Yang Y., Peng Z., Gu C., Tan X., Liu X., Lu Y., Chen R., Wang H., Luo Y., Yang J. MiR-702-5p ameliorates diabetic encephalopathy in db/db mice by regulating 12/15-LOX. Exp. Neurol. 2022;358:114212. DOI 10.1016/j.expneurol.2022.114212.

39. Wang Y., Zhang J.J., Hou J.G., Li X., Liu W., Zhang J.T., Zheng S.W., Su F.Y., Li W. Protective effect of ginsenosides from stems and leaves of Panax ginseng against scopolamine-induced memory damage via multiple molecular mechanisms. Am. J. Chin. Med. 2022;50(4):1113-1131. DOI 10.1142/S0192415X22500458.

40. Wegmann S., Biernat J., Mandelkow E. A current view on Tau protein phosphorylation in Alzheimer’s disease. Curr. Opin. Neurobiol. 2021;69:131-138. DOI 10.1016/j.conb.2021.03.003.

41. Wei Y.D., Chen X.X., Yang L.J., Gao X.R., Xia Q.R., Qi C.C., Ge J.F. Resveratrol ameliorates learning and memory impairments induced by bilateral hippocampal injection of streptozotocin in mice. Neurochem. Int. 2022;159:105385. DOI 10.1016/j.neuint.2022.105385.

42. Xie Y., Seawell J., Boesch E., Allen L., Suchy A., Longo F.M., Meeker R.B. Small molecule modulation of the p75 neurotrophin receptor suppresses age- and genotype-associated neurodegeneration in HIV gp120 transgenic mice. Exp. Neurol. 2021;335:113489. DOI 10.1016/j.expneurol.2020.113489.

43. Yang T., Tran K.C., Zeng A.Y., Massa S.M., Longo F.M. Small molecule modulation of the p75 neurotrophin receptor inhibits multiple amyloid beta-induced tau pathologies. Sci. Rep. 2020;10(1):20322. DOI 10.1038/s41598-020-77210-y.

44. Yuan M., Wang Y., Wen J., Jing F., Zou Q., Pu Y., Pan T., Cai Z. Dietary salt disrupts tricarboxylic acid cycle and induces tau hyperphosphorylation and synapse dysfunction during aging. Aging Dis. 2022;13(5):1532-1545. DOI 10.14336/AD.2022.0220.

45. Zhang H., Lu F., Liu P., Qiu Z., Li J., Wang X., Xu H., Zhao Y., Li X., Wang H., Lu D., Qi R. A direct interaction between RhoGDIα/Tau alleviates hyperphosphorylation of Tau in Alzheimer’s disease and vascular dementia. J. Neuroimmune Pharmacol. 2022. DOI 10.1007/s11481-021-10049-w.

46. Zhao H.L., Cui S.Y., Qin Y., Liu Y.T., Cui X.Y., Hu X., Kurban N., Li M.Y., Li Z.H., Xu J., Zhang Y.H. Prophylactic effects of sporoderm-removed Ganoderma lucidum spores in a rat model of streptozotocin-induced sporadic Alzheimer’s disease. J. Ethnopharmacol. 2021;269:113725. DOI 10.1016/j.jep.2020.113725.