Композиция тела как индикатор метаболических изменений у мышей, полученных путем оплодотворения in vitro

Для выявления систем организма, подверженных эпигенетической трансформации при оплодотворении in vitro (IVF), были выполнены сравнительные морфофункциональные исследования половозрелых потомков мышей аутбредной линии CD1, свободных от патогенов (SPF-статус), полученных путем IVF (опыт) и при естественном зачатии (контроль). Исследования включали в себя оценку возрастной динамики массы и композиций тела, потребления и расходования энергии, а также глюкозный гомеостаз. Для нивелирования эффектов, обусловленных разным числом новорожденных в контроле и в опыте, у контрольных самок сокращали вдвое размеры выкармливаемых пометов. Самцы, полученные с использованием процедуры IVF, превосходили по массе тела контрольных самцов во всех возрастных группах. Как показал дисперсионный анализ с факторами «опыт/контроль», «пол», «возраст» (7, 10 и 20 недель), процедура IVF статистически значимо и однонаправленно влияла на композиционный состав тела. При этом IVF потомки превосходили контрольных особей по относительному содержанию жира, но проигрывали им по значениям тощей массы. Эффект взаимодействия факторов был статистически не значимым. У IVF потомков обоего пола были отмечены большие значения отношений жира к тощей массе (FLR). Поскольку жировая ткань вносит значительно меньший вклад в общее потребление энергии по сравнению с мышцами – основным компонентом тощей массы, то неудивительно, что при одинаковом уровне двигательной активности IVF потомки потребляли меньше корма, чем контрольные животные. При пересчете на один грамм массы тела эта разница достигала 19 %. Одним из следствий пониженной утилизации энергетических субстратов IVF потомками является снижение их толерантности к нагрузке глюкозой. Интегральным критерием эффективности восстановления исходного уровня глюкозы служит площадь под кривой (AUC), величина которой была в 2.5 раза (самцы) и 3.2 раза (самки) выше у IVF потомков по сравнению с соответствующим контролем. Таким образом, совокупность собственных и литературных данных показывает увеличение риска метаболических нарушений у IVF потомков, что подтверждают эпидемиологические исследования сравнительно молодой когорты людей, рожденных с применением вспомогательных репродуктивных технологий.

1. Cauldwell M., Patel R.R., Steer P.J., Swan L., Norman­Taylor J., Gatzoulis M., Johnson M.R. Managing subfertility in patients with heart disease: what are the choices? Am. Heart. J. 2017;187:29­36. DOI 10.1016/j.ahj.2017.02.007.

2. Dongen S.V. Fluctuating asymmetry and developmental instability in evolutionary biology: past, present and future. J. Evol. Biol. 2006;19(6):1727­1743. DOI 10.1111/j.1420­9101.2006.01175.x.

3. Donjacour A., Liu X., Lin W., Simbulan R., Rinaud P.F. In vitro fertilization affects growth and glucose metabolism in a sex­specific manner in an outbred mouse model. Biol. Reprod. 2014;90(4):80. DOI 10.1095/biolreprod.113.113134.

4. Duranthon V., Chavatte­Palmer P. Long term effects of ART: what do animals tell us? Mol. Rep. Dev. 2018;85(4):348­368. DOI 10.1002/mrd.22970.

5. Elhakeem A., Taylor A.E., Inskip H.M., Huang J., Tafflet M., Vrijkotte T.G.M., Nelson S.M., Andersen A.­M.N., Magnus M.C., Lawlor D.A. Association of assisted reproductive technology with off-spring growth and adiposity from infancy to early adulthood. JAMA Netw. Open. 2022;5(7):e2222106. DOI 10.1001/jamanetworkopen.2022.22106.

6. Enes­Marques S., Giusti­Paiva A. Litter size reduction accentuates maternal care and alters behavioral and physiological phenotypes in rat adult offspring. J. Physiol. Sci. 2018;68(6):789­798. DOI 10.1007/s12576­018­0594­8.

7. Farquhar C.M., Bhattacharya S., Repping S., Mastenbroek S., Kamath M.S., Marjoribanks J., Boivin J. Female subfertility. Nat. Rev. Dis. Primers. 2019;5(1):7. DOI 10.1038/s41572­018­0058­8.

8. Feuer S.K., Liu X., Donjacour A., Lin W., Simbulan R.K., Giritharan G., Piane L.D., Kolahi K., Ameri K., Maltepe E., Rinaudo H.F. Use of a mouse in vitro fertilization model to understand the developmental origins of health and disease hypothesis. Endocrinology. 2014;155(5):1956­1969. DOI 10.1210/en.2013­2081.

9. Gerlinskaya L.A., Evsikov V.I. Influence of genetic dissimilarity of mother and fetus on progesterone concentrations in pregnant mice and adaptive features of offspring. Reproduction. 2001;121(3):409-417. DOI 10.1530/rep.0.1210409.

10. Gerlinskaya L.A., Litvinova E.A., Kontsevaya G.V., Feofanova N.A., Achasova K.M., Anisimova M.V., Maslennikova S.O., Zolotykh M.A., Moshkin Y.M., Moshkin M.P. Phenotypic variations in transferred progeny due to genotype of surrogate mother. Mol. Hum. Reprod. 2019;25(2):88­99. DOI 10.1093/molehr/gay052.

11. Gill S., Panda S. A smartphone app reveals erratic diurnal eating patterns in humans that can be modulated for health benefits. Cell Metab. 2015;3:789­798. DOI 10.1016/j.cmet.2015.09.005.

12. Halliday J., Lewis S., Kennedy J., Burgner D.P., Juonala M., Hammarberg K., Amor D.J., Doyle L.W., Saffery R., Ranganathan S., Welsh L., Cheung M., McBain J., Hearps S.J.C., McLachlan R. Health of adults aged 22 to 35 years conceived by assisted reproductive technology. Fertil. Steril. 2019;112(1):130­139. DOI 10.1016/j.fertnstert.2019.03.001.

13. Hart R., Norman R.J. The longer­term health outcomes for children born as a result of IVF treatment: Part I – General health outcomes. Hum. Reprod. Update. 2013;19(3):232­243. DOI 10.1093/humupd/dms062.

14. Heber M.F., Ptak G.V. The effects of assisted reproduction technologies on metabolic health and disease. Biol. Reprod. 2021;104(4):734­744. DOI 10.1093/biolre/ioaa224.

15. Hyrapetian M., Loucaides E.M., Sutcliffe A.G. Health and disease in children born after assistive reproductive therapies (ART). J. Reprod. Immunol. 2014;106:21­26. DOI 10.1016/j.jri.2014.08.001.

16. Johnson M.H. A short history of in vitro fertilization (IVF). Int. J. Dev. Biol. 2019;63(3­4­5):83­92. DOI 10.1387/ijdb.180364mj.

17. Kelley R.L., Gardner D.K. In vitro culture of individual mouse preimplantation embryos: the role of embryo density, microwells, oxygen, timing and conditioned media. Reprod. Biomed. Online. 2017;34(5):441­454. DOI 10.1016/j.rbmo.2017.02.001.

18. Khosla S., Dean W., Brown D., Reik W., Feil R. Culture of preimplantation mouse embryos affects fetal development and the expression of imprinted genes. Biol. Reprod. 2001;64(3):918­926. DOI 10.1095/biolreprod64.3.918.

19. Kontsevaya G.V., Gerlinskaya L.A., Moshkin Y.M., Anisimova M.V., Stanova A.K., Babochkina T.I., Moshkin M.P. The effects of sperm and seminal fluid of immunized male mice on in vitro fertilization and surrogate mother–embryo interaction. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(19):10650. DOI org/10.3390/ijms221910650.

20. La Rovere M., Franzago M., Stuppia L. Epigenetics and neurological disorders in ART. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(17):E4169. DOI 10.3390/ijms20174169.

21. Liu D., Zhong J., Ruan Y., Zhang Z., Sun J., Chen H. The association between fat­to­muscle ratio and metabolic disorders in type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 2021;13:129. DOI 10.1186/s13098­021­00748­y.

22. Maciak S., Sawicka D., Sadowska A., Prokopiuk S., Buczyńska S., Bartoszewicz M., Niklińska G., Konarzewski M., Car H. Low basal metabolic rate as a risk factor for development of insulin resistance and type 2 diabetes. BMJ Open Diab. Res. Care. 2020;8:e001381. DOI 10.1136/bmjdrc­2020­001381.

23. Marín N., Mecha M., Espejo C., Mestre L., Eixarch H., Montalban X., Álvarez­Cermeño J.C., Guaza C., Villar L.M. Regulatory lymphocytes are key factors in MHC­independent resistance to EAE. J. Immunol. Res. 2014;2014:156380. DOI 10.1155/2014/156380.

24. Morris M.R., Ludwar B.C., Swingle E., Mamo M.N., Shubrook J.H. A new method to assess asymmetry in fingerprints could be used as an early indicator of type 2 diabetes mellitus. J. Diabetes Sci. Technol. 2016;10(4):864­871. DOI 10.1177/1932296816629984.

25. Morris M.R., Rios­Cardenas O., Lyons S., Tudor M.S., Bono L. Fluctuating asymmetry indicates optimization of growth rate over developmental stability. Funct. Ecol. 2012;26(3):723­731. DOI 10.1111/j.1365­2435.2012.01983.x.

26. Narapareddy L., Rhon­Calderon E.A., Vrooman L.A., Baeza J., Nguyen D.K., Mesaros C., Lan Y., Garcia B.A., Schultz R.M., Bartolomei M.S. Sex­specific effects of in vitro fertilization on adult metabolic outcomes and hepatic transcriptome and proteome in mouse. FASEB J. 2021;35(4):e21523. DOI 10.1096/fj.202002744R.

27. Ng K.Y.B., Mingels R., Morgan H., Macklon N., Cheong Y. In vivo oxygen, temperature and pH dynamics in the female reproductive tract and their importance in human conception: a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2018;24(1):15­34. DOI 10.1093/humupd/dmx028.

28. Norrman E., Petzold M., Clausen T.D., Henningsen A.­K., Opdahl S., Pinborg A., Rosengren A., Bergh C., Wennerholm U. Type 1 diabetes in children born after assisted reproductive technology: a register­based national cohort study. Hum. Reprod. 2020;35(1):221­231. DOI 10.1093/humrep/dez227.

29. Panda S. Circadian physiology of metabolism. Science. 2016;354(6315):1008­1015. DOI 10.1126/science.aah4967.

30. Qin N., Zhou Z., Zhao W., Zou K., Shi W., Yu C., Huang H. Abnormal glucose metabolism in male mice offspring conceived by in vitro fertilization and frozen­thawed embryo transfer. Front. Cell Dev. Biol. 2021;9:637781. DOI 10.3389/fcell.2021.637781.

31. Rapacz­Leonard A., Dąbrowska M., Janowski T. Major histocompatibility complex I mediates immunological tolerance of the trophoblast during pregnancy and may mediate rejection during parturition. Mediators Inflamm. 2014;214:579279. DOI 10.1155/2014/579279.

32. Roy M.C., Dupras C., Ravitsky V. The epigenetic effects of assisted reproductive technologies: ethical considerations. J. Dev. Orig. Health. Dis. 2017;8(4):436­442. DOI 10.1017/S2040174417000344.

33. Rozhkova I.N., Igonina T.N., Ragaeva D.S., Petrova O.M., Brusentsev E.Y., Naprimerov V.A., Amstislavsky S.Y. Long­term effects of maternal exposure to surgical stress at the earliest stage of pregnancy on blood pressure and behavior in offspring of OXYS rats. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2017;21(8):937­942. DOI 10.18699/VJ17.316. (in Russian)

34. Russian Association of Human Reproduction. National Register of ART of 2019. https://www.rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrART2019.pdf. (in Russian)

35. Scott K.A., Yamazaki Y., Yamamoto M., Lin Y., Melhorn S.J., Krause E.G., Woods S.C., Yanagimachi R., Sakai R.R., Tamashiro K. Glucose parameters are altered in mouse offspring produced by assisted reproductive technologies and somatic cell nuclear transfer. Biol. Reprod. 2010;83(2):220­227. DOI 10.1095/biolreprod.109.082826.

36. Seo Y.­G., Song H.J., Song Y.R. Fat­to­muscle ratio as a predictor of insulin resistance and metabolic syndrome in Korean adults. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(3):710­725. DOI 10.1002/jcsm.12548.

37. Sjöblom C., Roberts C.T., Wikland M., Robertson S.A. Granulocytemacrophage colony­stimulating factor alleviates adverse consequences of embryo culture on fetal growth trajectory and placental morphogenesis. Endocrinology. 2005;146(5):2142­2153. DOI 10.1210/en.2004­1260.

38. Sousa S.M., Norman R.J. Metabolic syndrome, diet and exercise. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016;37:140­151. DOI 10.1016/j.bpobgyn.2016.01.006.

39. van Montfoort A.P.A., Hanssen L.L.P., de Sutter P., Viville S., Geraedts J.P.M., de Boer P. Assisted reproduction treatment and epigenetic inheritance. Hum. Reprod. Update. 2012;18(2):171­197. DOI 10.1093/humupd/dmr047.

40. Wilkinson M.J., Manoogian E.N.C., Zadourian A., Lo H., Fakhouri S., Shoghi A., Wang X., Fleischer J.G., Navlakha S., Panda S., Taub P.R. Ten-hour time-restricted eating reduces weight, blood pressure, and atherogenic lipids in patients with metabolic syndrome. Cell Metab. 2020;31(1):92­104.e5. DOI 10.1016/j.cmet.2019.11.004.

41. Wyns C., De Geyter C., Calhaz­Jorge C., Kupka M.S., Wyns C., Mocanu E., Motrenko T., Scaravelli G., Smeenk J., Vidakovic S., Goossens V. ART in Europe, 2018: results generated from European registries by ESHRE. Hum. Reprod. Open. 2022;2022(3):hoac022. DOI 10.1093/hropen/hoac022.

42. Yohannes S., Alebie G., Assefa L. Dermatoglyphics in type 2 diabetes with implications on gene linkage or early developmental noise: past perspectives. Current Trends Future Prospects. 2015;3(1D):297­305.

43. Zandstra H., Brentjens L.B.P.M., Spauwen B., Touwslager R.N.H., Bons J.A.P., Mulder A.L., Smits L.J.M., van der Hoeven M.A.H.B.M., van Golde R.J.T., Evers J.L.H., Dumoulin J.C.M., van Montfoort A.P.A. Association of culture medium with growth, weight and cardiovascular development of IVF children at the age of 9 years. Hum. Reprod. 2018;33(09):1645­1656. DOI 10.1093/humrep/dey246.