Генетические маркеры бронхиальной астмы у детей: предрасположенность к вариантам течения заболевания

Астма – хроническое гетерогенное и часто трудно поддающееся лечению состояние, приводящее к несоразмерным расходам системы здравоохранения. Дети с тяжелой астмой подвержены повышенному риску неблагоприятных исходов, включая побочные эффекты, связанные с приемом лекарств, угрожающие жизни обострения и ухудшение качества жизни. Важным терапевтическим акцентом является достижение контроля над заболеванием, что подразумевает персонифицированный подход к лечению при любой степени тяжести астмы. Астма относится к мультифакториальным заболеваниям, имеющим значимую генетическую детерминанту, однако наследование астмы на сегодняшний день полностью не объяснено. В развитии разных форм заболевания особую роль играют полиморфные гены медиаторов воспаления, в том числе цитокинов. В настоящем исследовании впервые получены масштабные данные о распределении генотипов генов цитокинов (IL2, IL4, IL5, IL6, IL10, IL12, IL13, IL17A, IL31, IL33, IFNG, TNFA) среди больных астмой русских детей Красноярского края. Генотипирование осуществлено с использованием метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ). В ходе исследования нами выявлены маркеры, предрасполагающие к развитию различных вариантов течения астмы у детей: генотип CT и аллель Т rs2243250 IL4 ассоциированы с развитием астмы (p < 0.05), особенно при легкой форме и контролируемом течении. Генотип ТT и аллель Т rs1800925 IL13 ассоциированы с астмой, в том числе тяжелой степени, и с неконтролируемой формой (p < 0.05). Установлено, что генотипы АА IL17A rs2275913, ТТ IFNG rs2069705 и аллельный вариант А TNFA rs1800629 ассоциированы с легкой степенью астмы, генотип ТТ IFNG rs2069705 ассоциирован также с контролируемой формой. Полученные результаты дополнят данные о характеристике распределения полиморфных вариантов генов цитокинов в русской популяции и у больных астмой с различным течением заболевания, что можно будет использовать для формирования планов органов практического здравоохранения в отношении профилактики развития тяжелой неконтролируемой астмы и в целях оптимизации персонифицированной терапии.

1. Chen J., Deng Y., Zhao J., Luo Z., Peng W., Yang J., Ren L., Wang L., Fu Z., Yang X., Liu E. The polymorphism of IL-17 G-152A was associated with childhood asthma and bacterial colonization of the hypopharynx in bronchiolitis. J. Clin. Immunol. 2010;30(4):539-545. DOI 10.1007/S10875-010-9391-8.

2. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S., Galkin D.V., Manakov L.G., Antonini P., Murphy M., Solodovnikov A.G., Bousquet J., Pereira M.H.S., Demko I.V. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014;9:963-974. DOI 10.2147/COPD.S67283.

3. Espinoza J.L., Takami A., Nakata K., Onizuka M., Kawase T., Akiyama H., Miyamura K., Morishima Y., Fukuda T., Kodera Y., Nakao S. A genetic variant in the IL-17 promoter is functionally associated with acute graft-versus-host disease after unrelated bone marrow transplantation. PloS One. 2011;6(10):e26229. DOI 10.1371/JOURNAL.PONE.0026229.

4. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir. Med. 2017;5(9):691-706. DOI 10.1016/S2213-2600(17)30293-X.

5. Hancox R.J., Cowan D.C., Aldridge R.E., Cowan J.O., Palmay R., Williamson A., Town G.I., Taylor D.R. Asthma phenotypes: Consistency of classification using induced sputum. Respirology. 2012;17(3):461-466. DOI 10.1111/J.1440-1843.2011.02113.X.

6. Hijazi Z., Haider M.Z. Interleukin-4 gene promoter polymorphism [C590T] and asthma in Kuwaiti Arabs. Int. Arch. Allergy Immunol. 2000;122(3):190-194. DOI 10.1159/000024396. DOI 10.1165/AJRCMB.25.3.4483.

7. Hunninghake G.M., Soto-Quirós M.E., Avila L., Su J., Murphy A., Demeo D.L., Ly N.P., Liang C., Sylvia J.S., Klanderman B.J., Lange C., Raby B.A., Silverman E.K., Celedón J.C. Polymorphisms in IL13, total IgE, eosinophilia, and asthma exacerbations in childhood. J. Allergy Clin. Immunol. 2007;120(1):84-90. DOI 10.1016/J.JACI.2007.04.032.

8. Karunas A.S., Fedorova Yu.Yu., Ramazanova N.N., Galimova E.S., Gimalova G.F., Guryeva L.L., Levasheva S.V., Biktasheva A.R., Mu khtarova L.A., Zagidullin Sh.Z., Etkina E.I., Khusnutdinova E.K. Evaluation of a role of cytokine gene polymorphisms in development of bronchial asthma in the Republic of Bashkortostan. Pul’ monologiya = Pulmonology. 2012;5:37-40. (in Russian)

9. Kutlina T.G., Valova Ya.V., Karimov D.D., Kudoyarov E.R., Mukhammadiyeva G.F., Karimov D.O., Kabirova E.F. The role of rs1800925 gene IL-13 in the formation of broncial asthma in residents of the Republic Bashkortostan. Vestnik Bashkirskogo Gosudarstvennogo Meditsinskogo Universiteta = Bulletin of the Bashkir State Medical University. 2018;6:81-84. (in Russian)

10. Liu S., Li T., Liu J. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma. Cytokine. 2012;59(2):364-369. DOI 10.1016/J.CYTO.2012.05.006.

11. Liu Z., Li P., Wang J., Fan Q., Yan P., Zhang X., Han B. A meta-analysis of IL-13 polymorphisms and pediatric asthma risk. Med. Sci. Monit. 2014;20:2617. DOI 10.12659/MSM.891017.

12. Maalmi H., Beraies A., Charad R., Ammar J., Hamzaoui K., Hamzaoui A. IL-17A and IL-17F genes variants and susceptibility to childhood asthma in Tunisia. J. Asthma. 2014;51(4):348-354. DOI 10.3109/02770903.2013.876647.

13. Nie W., Zhu Z., Pan X., Xiu Q. The interleukin-4 − 589C/T polymorphism and the risk of asthma: A meta-analysis including 7345 cases and 7819 controls. Gene. 2013;520(1):22-29. DOI 10.1016/J.GENE.2013.02.027.

14. Omraninava M., Eslami M.M., Aslani S., Razi B., Imani D., Feyzinia S. Interleukin 13 gene polymorphism and susceptibility to asthma: a meta-regression and meta-analysis. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2020. DOI 10.23822/EURANNACI.1764-1489.180.

15. Prosekova E.V., Dolgopolov M.S., Sabynych V.A. Gene polymorphism, spontaneous and induced production of interleukin 4 and interferon gamma by peripheral blood cells in children with asthma. Meditsinskoye Obozreniye = Russian Medical Review. 2020;4(1):10-14. (in Russian)

16. Puzyrev V.P., Freidin M.B., Kucher A.N. Genetic Diversity of the Population and Human Diseases. Tomsk, 2007. (in Russian)

17. Radhakrishnan A.K., Raj V.L., Tan L.K., Liam C.K. Single nucleotide polymorphism in the promoter of the human interleukin-13 gene is associated with asthma in Malaysian adults. BioMed Res. Int. 2013. DOI 10.1155/2013/981012.

18. Rudenko К.А., Tuguz А.R., Tatarkova E.A. C-589T IL-4 gene polymorphism in the pathogenesis of bronchial asthma. Vyatskii Meditsinskii Vestnik = Medical Newsletter of Vyatka. 2021;2(70):42-47. (in Russian)

19. Smirnova S.V., Smolnikova M.V., Konopleva O.S. Polymorphism of genes (IL4, IL5) as a genetic predisposition to asthma in children. Eur. Respir. J. 2018;52(Suppl. 62):PA4462. DOI 10.1183/13993003.congress-2018.PA4462.

20. Thomsen S.F. Exploring the origins of asthma: Lessons from twin studies. Eur. Clin. Respir. J. 2014;1(Suppl. 1):25535. DOI 10.3402/ECRJ.V1.25535.

21. Wang J., Zhou J., Lin L.H., Li J., Peng X., Li L. Association of single nucleotide polymorphism of IL-17 gene promoter with childhood asthma. Acad. J. Second Mil. Med. Univ. 2011;32(5):481-484. DOI 10.3724/SP.J.1008.2011.00481.

22. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42(5):650-658. DOI 10.1111/J.1365-2222.2011.03929.X.

23. Wilson A.G., Symons J.A., Mcdowell T.L., Mcdevitt H.O., Duff G.W. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997;94(7):3195-3199. DOI 10.1073/PNAS.94.7.3195.

24. Zedan M., Settin A., Farag M.K., El-Bayoumi M., El Regal M.E., El Baz R., Osman E. Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha-308 and interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children. Allergy Asthma Proc. 2008;29(3):268-273. DOI 10.2500/AAP.2008.29.3123.

25. Zhai C., Li S., Feng W., Shi W., Wang J., Wang Q., Chai L., Zhang Q., Yan X., Li M. Association of interleukin-17a rs2275913 gene polymorphism and asthma risk: a meta-analysis. Arch. Med. Sci. 2018;14(6):1204. DOI 10.5114/AOMS.2018.73345.

26. Zhalsanova I.Zh., Bragina E.Yu., Babushkina N.P., Tarasenko N.V., Nazarenko M.S., Puzyrev V.P. The role of the TNF (rs1800629), TNFB (rs2239704) and TNFRSF1B (rs652625) genes polymorphic variants in the allergic and infectious disease’s development. Meditsinskaya Genetika = Medical Genetics. 2020;19(8):90-91. DOI 10.25557/2073-7998.2020.08.90-91. (in Russian)

27. Zhang S., Li Y., Liu Y. Interleukin-4-589C/T polymorphism is asso ciated with increased pediatric asthma risk: a meta-analysis. Inflammation. 2015;38(3):1207-1212. DOI 10.1007/S10753-014-0086-9.