Молекулярно-генетическая характеристика гипогидротических эктодермальных дисплазий

Эктодермальные дисплазии – гетерогенная группа наследственных заболеваний кожи и ее придатков, которые характеризуются нарушением развития и/или гомеостаза двух и более производных эктодермы, включая: волосы, зубы, ногти, потовые железы и их модификации (например, молочные железы). Общая распространенность эктодермальных дисплазий остается точно неизвестной не только в России, но и в мире, так же как и вклад отдельных генов в ее структуру. Это затрудняет ДНК-диагностику данного заболевания ввиду отсутствия строгого алгоритма диагностики и универсального, экономически выгодного метода анализа. На сегодняшний день наиболее изученными генами, вовлеченными в развитие ангидротической или гипогидротической форм эктодермальной дисплазии являются EDA, EDAR, EDARADD и WNT10A. Ген эктодисплазина А (EDA) служит причиной самой частой Х-сцепленной формы эктодермальной дисплазии, ген из семейства Wnt (WNT10A) отвечает за аутосомно-рецессивную форму заболевания, а два других гена (EDAR и EDARADD) могут быть причиной как аутосомно-рецессивных, так и аутосомно-доминантных форм. В настоящем литературном обзоре приведены характеристика генов, вовлеченных в эктодермальную дисплазию, спектры их мутаций, уровень их экспрессии в тканях человека, а также взаимосвязь вышеупомянутых генов друг с другом. Обсуждается также доменная структура соответствующих белков, рассмотрены молекулярногенетические пути, в которые они преимущественно вовлечены, и описаны животные модели для изучения данной патологии. Ввиду межвидовой консервативности упомянутых генов, мутации в них вызывают нарушения развития производных эктодермы не только у человека, но и у мышей, коров, собак и даже рыб, что может быть использовано для лучшего понимания этиопатогенеза эктодермальных дисплазий. Более того, в статье поднимаются вопросы о возможных частых мутациях в генах EDA и WNT10A. Приведены также данные касаемо разрабатываемых перспективных подходов к внутриутробному лечению эктодермальной дисплазии.

1. Adaimy L., Chouery E., Megarbane H., Mroueh S., Delague V., Nicolas E., Belguith H., de Mazancourt P., Megarbane A. Mutation in WNT10A is associated with an autosomal recessive ectodermal dysplasia: the odonto-onycho-dermal dysplasia. Am. J. Hum. Genet. 2007;81(4):821-828. DOI: 10.1086/520064.

2. Asano N., Yasuno S., Hayashi R., Shimomura Y. Characterization of EDARADD gene mutations responsible for hypohidrotic ectodermal dysplasia. J. Dermatol. 2021;48(10):1533-1541. DOI: 10.1111/1346-8138.16044.

3. Atukorala A., Inohaya K., Baba O., Tabata M., Ratnayake R., Abduweli D., Kasugai S., Mitani H., Takano Y. Scale and tooth phenotypes in medaka with a mutated ectodysplasin-A receptor: implications for the evolutionary origin of oral and pharyngeal teeth. Arch. Histol. Cytol. 2010;73(3):139-148. DOI: 10.1679/aohc.73.139.

4. Bayés M., Hartung A., Ezer S., Pispa J., Thesleff I., Srivastava A., Kere J. The anhidrotic ectodermal dysplasia gene (EDA) undergoes alternative splicing and encodes ectodysplasin-A with deletion mutations in collagenous repeats. Hum. Mol. Genet. 1998;7(11):16611669. DOI: 10.1093/hmg/7.11.1661.

5. Bryk J., Hardouin E., Pugach I., Hughes D., Strotmann R., Stoneking M., Myles S. Positive selection in East Asians for an EDAR allele that enhances NF-κB activation. PLoS One. 2008;3(5):e2209. DOI: 10.1371/journal.pone.0002209.

6. Cai Z., Deng X., Jia J., Wang D., Yuan G. Ectodysplasin A/ectodysplasin A receptor system and their roles in multiple diseases. Front. Physiol. 2021;12:788411. DOI: 10.3389/fphys.2021.788411.

7. Cañueto J., Zafra-Cobo M., Ciria S., Unamuno P., González-Sarmiento R. A novel EDA gene mutation in a Spanish family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Actas Dermosifiliogr. 2011; 102(9):722-725. DOI: 10.1016/j.adengl.2011.11.012.

8. Casal M., Scheidt J., Rhodes J., Henthorn P., Werner P. Mutation identification in a canine model of X-linked ectodermal dysplasia. Mamm. Genome. 2005;16(7):524-531. DOI: 10.1007/s00335-004-2463-4.

9. Castori M., Castiglia D., Brancati F., Foglio M., Heath S., Floriddia G., Madonna S., Fischer J., Zambruno G. Two families confirm Schöpf–Schulz–Passarge syndrome as a discrete entity within the WNT10A phenotypic spectrum. Clin. Genet. 2011;79(1):92-95. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01513.x.

10. Chaudhary A.K., Gholse A., Nagarajaram H.A., Dalal A.B., Gupta N., Dutta A.K., Danda S., Gupta R., Sankar H.V., Bhavani G.S., Girisha K.M., Phadke S.R., Ranganath P., Bashyam M.D. Ectodysplasin pathogenic variants affecting the furin-cleavage site and unusual clinical features define X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia in India. Am. J. Med. Genet. A. 2022;188(3):788-805. DOI: 10.1002/ajmg.a.62579.

11. Chen Y., Molloy S., Thomas L., Gambee J., Bächinger H., Ferguson B., Zonana J., Thomas G., Morris N. Mutations within a furin consensus sequence block proteolytic release of ectodysplasin-A and cause X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001;98(13):7218-7223. DOI: 10.1073/pnas.131076098.

12. Clouston H. The major forms of hereditary ectodermal dysplasia. (With an autopsy and biopsies on the anhydrotic type). Can. Med. Assoc. J. 1939;40(1):1-7.

13. Cluzeau C., Hadj-Rabia S., Bal E., Clauss F., Munnich A., Bodemer C., Headon D., Smahi A. The EDAR370A allele attenuates the severity of hypohidrotic ectodermal dysplasia caused by EDA gene mutation. Br. J. Dermatol. 2012;166(3):678-681. DOI: 10.1111/j.13652133.2011.10620.x.

14. Epub 2011 Dec. 5. Crocker M., Cattanach B.M. The genetics of Sleek: a possible regulatory mutation of the tabby-crinkled-downless syndrome. Genet. Res. 1979;34(3):231. DOI: 10.1017/s0016672300019479.

15. Deshmukh S., Prashanth S. Ectodermal dysplasia: a genetic review. Int. J. Clin. Pediatr. Dent. 2012;5(3):197-202. DOI: 10.5005/jp-journals-10005-1165.

16. Drögemüller C., Distl O., Leeb T. Partial deletion of the bovine ED1 gene causes anhidrotic ectodermal dysplasia in cattle. Genome Res. 2001;11(10):1699-1705. DOI: 10.1101/gr.182501.

17. Drögemüller C., Kuiper H., Peters M., Guionaud S., Distl O., Leeb T. Congenital hypotrichosis with anodontia in cattle: a genetic, clinical and histological analysis. Vet. Dermatol. 2002;13(6):307-313. DOI: 10.1046/j.1365-3164.2002.00313.x.

18. Elomaa O. Ectodysplasin is released by proteolytic shedding and binds to the EDAR protein. Hum. Mol. Genet. 2001;10(9):953-962. DOI: 10.1093/hmg/10.9.953. Felsher Z. Hereditary ectodermal dysplasia: report of a case, with experimental study. Arch. Derm. Syphilol. 1944;49(6):410-414. DOI: 10.1001/archderm.1944.01510120024005.

19. Ferguson B., Brockdorff N., Formstone E., Ngyuen T., Kronmiller J., Zonana J. Cloning of Tabby, the murine homolog of the human EDA gene: evidence for a membrane-associated protein with a short collagenous domain. Hum. Mol. Genet. 1997;6(9):1589-1594. DOI: 10.1093/hmg/6.9.1589.

20. Freire-Maia N. Ectodermal dysplasias. Hum. Hered. 1971;21(4):309312. DOI: 10.1159/000152419.

21. Freire-Maia N., Pinheiro M. Ectodermal dysplasias – some recollections and a classification. Birth Defects Orig. Artic. Ser. 1988;24: 3-14.

22. Han Y., Wang X., Zheng L., Zhu T., Li Y., Hong J., Xu C., Wang P., Gao M. Pathogenic EDA mutations in Chinese Han families with hypohidrotic ectodermal dysplasia and genotype-phenotype: a correlation analysis. Front. Genet. 2020;11:21. DOI: 10.3389/fgene.2020.00021.

23. Harris M., Rohner N., Schwarz H., Perathoner S., Konstantinidis P., Nüsslein-Volhard C. Zebrafish eda and edar mutants reveal conserved and ancestral roles of ectodysplasin signaling in vertebrates. PLoS Genet. 2008;4(10):e1000206. DOI: 10.1371/journal.pgen.1000206.

24. Headon D., Overbeek P. Involvement of a novel Tnf receptor homologue in hair follicle induction. Nat. Genet. 1999;22(4):370-374. DOI: 10.1038/11943.

25. Itin P., Fistarol S. Ectodermal dysplasias. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2004;131C(1):45-51. DOI: 10.1002/ajmg.c.30033.

26. Kataoka K., Fujita H., Isa M., Gotoh S., Arasaki A., Ishida H., Kimura R. The human EDAR 370V/A polymorphism affects tooth root morphology potentially through the modification of a reactiondiffusion system. Sci. Rep. 2021;11(1):5143. DOI: 10.1038/s41598021-84653-4.

27. Kere J., Srivastava A.K., Montonen O., Zonana J., Thomas N., Ferguson B., Munoz F., Morgan D., Clarke A., Baybayan P., Chen E.Y., Ezer S., Saarialho-Kere U., de la Chapelle A., Schlessinger D. X- linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat. Genet. 1996; 13(4):409-416. DOI: 10.1038/ng0895-409.

28. Kozlova S.I., Demikova N.S. Hereditary Disorders and Genetic Counseling: Guide Atlas. Moscow: KMK–Avtorskaya Akademiya Publ., 2007. (in Russian)

29. Kuramoto T., Morimura K., Nomoto T., Namiki C., Hamada S., Fukushima S., Sugimura T., Serikawa T., Ushijima T. Sparse and wavy hair: a new model for hypoplasia of hair follicle and mammary glands on rat chromosome 17. J. Hered. 2005;96(4):339-345. DOI: 10.1093/jhered/esi053.

30. Kuramoto T., Yokoe M., Hashimoto R., Hiai H., Serikawa T. A rat model of hypohidrotic ectodermal dysplasia carries a missense mutation in the Edaradd gene. BMC Genet. 2011;12(1):91. DOI: 10.1186/1471-2156-12-91.

31. Mikkola M. Molecular aspects of hypohidrotic ectodermal dysplasia. Am. J. Med. Genet. A. 2009;149A(9):2031-2036. DOI: 10.1002/ajmg.a.32855.

32. Mikkola M., Thesleff I. Ectodysplasin signaling in development. Cytokine Growth Factor Rev. 2003;14(3-4):211-224. DOI: 10.1016/s1359-6101(03)00020-0.

33. Morlon A., Munnich A., Smahi A. TAB2, TRAF6 and TAK1 are involved in NF-κB activation induced by the TNF-receptor, Edar and its adaptator Edaradd. Hum. Mol. Genet. 2005;14(23):3751-3757. DOI: 10.1093/hmg/ddi405.

34. Mostowska A., Biedziak B., Zadurska M., Dunin-Wilczynska I., Lianeri M., Jagodzinski P. Nucleotide variants of genes encoding components of the Wnt signalling pathway and the risk of non-syndromic tooth agenesis. Clin. Genet. 2012;84(5):429-440. DOI: 10.1111/cge.12061.

35. Mues G., Tardivel A., Willen L., Kapadia H., Seaman R., Frazier-Bowers S., Schneider P., D’Souza R. Functional analysis of Ectodysplasin-A mutations causing selective tooth agenesis. Eur. J. Hum. Genet. 2010;18(1):19-25. DOI: 10.1038/ejhg.2009.127.

36. Newton K., French D., Yan M., Frantz G., Dixit V. Myodegeneration in EDA-A2 transgenic mice is prevented by XEDAR deficiency. Mol. Cell. Biol. 2004;24(4):1608-1613. DOI: 10.1128/MCB.24.4.16081613.2004.

37. Nguyen-Nielsen M., Skovbo S., Svaneby D., Pedersen L., Fryzek J. The prevalence of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia ( XLHED) in Denmark, 1995–2010. Eur. J. Med. Genet. 2013;56(5): 236-242. DOI: 10.1016/j.ejmg.2013.01.012.

38. O’Brown N., Summers B., Jones F., Brady S., Kingsley D. A recurrent regulatory change underlying altered expression and Wnt response of the stickleback armor plates gene EDA. eLife. 2015;4:e05290. DOI: 10.7554/eLife.05290.

39. Pantalacci S., Chaumot A., Benoît G., Sadier A., Delsuc F., Douzery E., Laudet V. Conserved features and evolutionary shifts of the EDA signaling pathway involved in vertebrate skin appendage development. Mol. Biol. Evol. 2008;25(5):912-928. DOI: 10.1093/molbev/msn038.

40. Park J.H., Yamaguchi T., Watanabe C., Kawaguchi A., Haneji K., Takeda M., Kim Y.I., Tomoyasu Y., Watanabe M., Oota H., Hanihara T., Ishida H., Maki K., Park S.B., Kimura R. Effects of an Asian-specific nonsynonymous EDAR variant on multiple dental traits. J. Hum. Genet. 2012;57(8):508-514. DOI: 10.1038/jhg.2012.60.

41. Sadier A., Viriot L., Pantalacci S., Laudet V. The ectodysplasin pathway: from diseases to adaptations. Trends Genet. 2014;30(1):24-31. DOI: 10.1016/j.tig.2013.08.006.

42. Sadier A., Lambert E., Chevret P., Décimo D., Sémon M., Tohmé M., Ruggiero F., Ohlmann T., Pantalacci S., Laudet V. Tinkering signaling pathways by gain and loss of protein isoforms: the case of the EDA pathway regulator EDARADD. BMC Evol. Biol. 2015;15:129. DOI: 10.1186/s12862-015-0395-0.

43. Siemens H.W. Studien über Vererbung von Hautkrankheiten. XII. Anhidrosis hypotrichotica. Arch. Dermat. Syph. 1937;175:565-577. DOI: 10.1007/BF02058385.

44. Smahi A., Courtois G., Rabia S., Döffinger R., Bodemer C., Munnich A., Casanova J., Israël A. The NF-κB signalling pathway in human diseases: from incontinentia pigmenti to ectodermal dysplasias and immune-deficiency syndromes. Hum. Mol. Genet. 2002;11(20): 2371-2375. DOI: 10.1093/hmg/11.20.2371.

45. Srivastava A., Pispa J., Hartung A., Du Y., Ezer S., Jenks T., Shimada T., Pekkanen M., Mikkola M., Ko M., Thesleff I., Kere J., Schlessinger D. The Tabby phenotype is caused by mutation in a mouse homologue of the EDA gene that reveals novel mouse and human exons and encodes a protein (ectodysplasin-A) with collagenous domains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997;94(24):13069-13074. DOI: 10.1073/pnas.94.24.13069.

46. Trzeciak W., Koczorowski R. Molecular basis of hypohidrotic ectodermal dysplasia: an update. J. Appl. Genet. 2015;57(1):51-61. DOI: 10.1007/s13353-015-0307-4.

47. Vincent M., Biancalana V., Ginisty D., Mandel J., Calvas P. Mutational spectrum of the ED1 gene in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Eur. J. Hum. Genet. 2001;9(5):355-363. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200635.

48. Wahlbuhl-Becker M., Faschingbauer F., Beckmann M., Schneider H. Hypohidrotic ectodermal dysplasia: breastfeeding complications due to impaired breast development. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2017;77(4):377-382. DOI: 10.1055/s-0043-100106.

49. Wang K., Yamada S., Izumi H., Tsukamoto M., Nakashima T., Tasaki T., Guo X., Uramoto H., Sasaguri Y., Kohno K. Critical in vivo roles of WNT10A in wound healing by regulating collagen expression/synthesis in WNT10A-deficient mice. PLoS One. 2018;13(3): e0195156. DOI: 10.1371/journal.pone.0195156.

50. Weech A. Hereditary ectodermal dysplasia (congenital ectodermal defect): a report of two cases. Am. J. Dis. Child. 1929;37(4):766-790. DOI: 10.1001/archpedi.1929.01930040075005.

51. Wohlfart S., Meiller R., Hammersen J., Park J., Menzel-Severing J., Melichar V., Huttner K., Johnson R., Porte F., Schneider H. Natural history of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: a 5-year follow-up study. Orphanet J. Rare Dis. 2020;15(1):7. DOI: 10.1186/s13023-019-1288-x.

52. Wright J.T., Fete M., Schneider H., Zinser M., Koster M.I., Clarke A.J., Hadj-Rabia S., Tadini G., Pagnan N., Visinoni A.F., Bergendal B., Abbott B., Fete T., Stanford C., Butcher C., D’Souza R.N., Sybert V.P., Morasso M.I. Ectodermal dysplasias: classification and organization by phenotype, genotype and molecular pathway. Am. J. Med. Genet. A. 2019;179(3):442-447. DOI: 10.1002/ajmg.a.61045.

53. Xu M., Horrell J., Snitow M., Cui J., Gochnauer H., Syrett C.M., Kallish S., Seykora J.T., Liu F., Gaillard D., Katz J.P., Kaestner K.H., Levin B., Mansfield C., Douglas J.E., Cowart B.J., Tordoff M., Liu F., Zhu X., Barlow L.A., Rubin A.I., McGrath J.A., Morrisey E.E., Chu E.Y., Millar S.E. WNT10A mutation causes ectodermal dysplasia by impairing progenitor cell proliferation and KLF4-mediated differentiation. Nat. Commun. 2017;8:15397. DOI: 10.1038/ncomms15397.

54. Yan M., Zhang Z., Brady J., Schilbach S., Fairbrother W., Dixit V. Identification of a novel death domain-containing adaptor molecule for ectodysplasin-A receptor that is mutated in crinkled mice. Curr. Biol. 2002;12(5):409-413. DOI: 10.1016/s0960-9822(02)00687-5.

55. Yang J., Huang T., Petralia F., Long Q., Zhang B., Argmann C., Zhao Y., Mobbs C., Schadt E., Zhu J., Tu Z., GTEx Consortium. Synchronized age-related gene expression changes across multiple tissues in human and the link to complex diseases. Sci. Rep. 2015;5:15145. DOI: 10.1038/srep15145.

56. Erratum in: Sci. Rep. 2016;6:19384. [corrected to Goldmann J.]. Yu M., Wong S., Han D., Cai T. Genetic analysis: Wnt and other pathways in nonsyndromic tooth agenesis. Oral Dis. 2019;25(3):646651. DOI: 10.1111/odi.12931.

57. Zhang L., Yu M., Wong S.W., Qu H., Cai T., Liu Y., Liu H., Fan Z., Zheng J., Zhou Y., Feng H., Han D. Comparative analysis of rare EDAR mutations and tooth agenesis pattern in EDAR- and EDAassociated nonsyndromic oligodontia. Hum. Mutat. 2020;41(11): 1957-1966. DOI: 10.1002/humu.24104.