Противооспенная вакцинация на модели мышей

Необычно широко распространившаяся в 2022 г. эпидемия оспы обезьян среди людей привела к заключению о необходимости противооспенной вакцинации пациентов из групп риска. При этом современные варианты противооспенной вакцины вводят либо внутримышечно, либо скарификацией кожи. Внутримышечное введение не обеспечивает активного иммунного ответа, так как ткани, в которые при этом вводится вакцина, являются иммунологически бедными. Кожа эволюционно развилась в иммунологически важный орган млекопитающих, поэтому введение вакцины в дерму кожи может обеспечивать надежный протективный иммунный ответ. Исторически первым способом иммунизации стал метод инокуляции вакцины в скарифицированную кожу (с/к). Однако этот метод не обеспечивает точного дозирования вакцины, для успешного выполнения процедуры нужно использовать вакцину в высокой концентрации. Альтернативой методу с/к может служить процедура внутрикожной (в/к) инъекции вакцины, особенно при использовании ее в низкой концентрации. Целью настоящей работы было сравнение способов внутрикожной противооспенной иммунизации на модели мышей с применением прототипных вакцин второго и четвертого поколений в низкой дозе 104 БОЕ. Эксперименты выполняли на мышах линии BALB/c, штаммы LIVP или LIVP-GFP вируса осповакцины (VACV) вводили в кожу хвоста с/к или в/к способами. Через 7, 14, 21, 28, 42 и 56 дней после вакцинации (дпв) у мышей проводили забор проб крови из ретроорбитального венозного синуса и получали сыворотки, в которых методом ИФА определяли титры VACV-специфичных IgM и IgG. Оба штамма VACV обусловливали более выраженную продукцию антител при в/к инъекции по сравнению со с/к инокуляцией. Для проверки уровня развившегося протективного иммунитета на 62-й дпв мышей интраназально инфицировали высоколетальной дозой вируса оспы коров. Полученные результаты показали, что в/к инъекция обеспечивает развитие протективного иммунитета у мышей в значительно большей степени, по сравнению с с/к инокуляцией обоих вариантов VACV.

1. Albarnaz J.D., Torres A.A., Smith G.L. Modulating vaccinia virus immunomodulators to improve immunological memory. Viruses. 2018; 10(3):101. DOI: 10.3390/v10030101. Belyakov I.M., Earl P., Dzutsev A., Kuznetsov V.A., Lemon M.,

2. Wyatt L.S., Snyder J.T., Ahlers J.D., Franchini G., Moss B., Berzofsky J.A. Shared models of protection against poxvirus infection by attenuated and conventional smallpox vaccine viruses. Proc.

3. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(16):9458-9463. DOI: 10.1073/pnas.1233578100.

4. Esparza J., Schrick L., Damaso C.R., Nitsche A. Equination (inoculation of horsepox): An early alternative to vaccination (inoculation of cowpox) and the potential role of horsepox virus in the origin of the smallpox vaccine. Vaccine. 2017;35(52):7222-7230. DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.11.003.

5. Fenner F., Henderson D.A., Arita I., Jezek Z., Ladnyi I.D. Smallpox and its Eradication. Geneva: World Health Organization, 1988.

6. Ferrier-Rembert A., Drillien R., Tournier J.-N., Garin D., Crance J.- M. Intranasal cowpox virus infection of the mouse as a model for preclinical evaluation of smallpox vaccines. Vaccine. 2007;25(25): 4809-4817. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.04.011.

7. Harapan H., Ophinni Y., Megawati D., Frediansyah A., Mamada S.S., Salampe M., Bin Emran T., Winardi W., Fathima R., Sirinam S., Sittikul P., Stoian A.M., Nainu F., Sallam M. Monkeypox: A comprehensive review. Viruses. 2022;14(10):2155. DOI: 10.3390/v14102155.

8. Hughes L.J., Townsend M.B., Gallardo-Romero N., Hutson C.L., Patel N., Dotty J.B., Salzer J.S., Damon I.K., Carroll D.S., Satheshkumar P.S., Karem K.L. Magnitude and diversity of immune response to vaccinia virus is dependent on route of administration. Virology. 2020;544:55-63. DOI: 10.1016/j.virol.2020.02.001.

9. Jacobs B.L., Langland J.O., Kibler K.V., Denzler K.L., White S.D., Holechek S.A., Wong S., Huynh T., Baskin C.R. Vaccinia virus vaccines: past, present and future. Antiviral Res. 2009;84(1):1-13. DOI: 10.1016/j.antiviral.2009.06.006.

10. Li Y., Zhu Y., Chen S., Li W., Yin X., Li S., Xiao P., Han J., Li X., Sun L., Jin N. Generation of an attenuated Tiantan vaccinia virus strain by deletion of multiple genes. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017;7:462. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00462.

11. Melamed S., Paran N., Katz L., Ben-Nathan D., Israely T., Schneider P., Levin R., Lustig S. Tail scarification with vaccinia virus Lister as a model for evaluation of smallpox vaccine potency in mice. Vaccine. 2007;25(45):7743-7753. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.09.023.

12. Moss B. Smallpox vaccines: targets of protective immunity. Immunol. Rev. 2011;239(1):8-26. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2010.00975.x.

13. Olson V.A., Shchelkunov S.N. Are we prepared in case of a possible smallpox-like disease emergence? Viruses. 2017;9(9):242. DOI: 10.3390/v9090242.

14. Osborne J.D., da Silva M., Frace A.M., Sammons S.A., Olsen-Rasmussen M., Upton C., Buller R.M., Chen N., Feng Z., Roper R.L., Liu J., Pougatcheva S., Chen W., Wohlhueter R.M., Esposito J.J. Genomic differences of Vaccinia virus clones from Dryvax smallpox vaccine: The Dryvax-like ACAM2000 and the mouse neurovirulent Clone-3. Vaccine. 2007;25(52):8807-8832. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.10.040.

15. Perekrest V.V., Movsesyants A.A., Mukhacheva A.V., Shev tsov V.A., Shvedov D.V., Borisevich I.V. Preparations for the specific pro phylaxis of smallpox approved in the Russian Federation. Boipreparaty = Biopreparation (Biopharmaceuticals). 2013;2:4-13. (in Russian)

16. Petrov I.S., Goncharova E.P., Pozdnyakov S.G., Shchelkunov S.N., Zenkova M.A., Vlasov V.V., Kolosova I.V. Antitumor effect of the LIVP-GFP recombinant vaccinia virus. Dokl. Biol. Sci. 2013; 451(1):248-252. DOI: 10.1134/S0012496613040133.

17. Qin L., Upton C., Hazes B., Evans D.H. Genomic analysis of the Vaccinia virus strain variants found in Dryvax vaccine. J. Virol. 2011; 85(24):13049-13060. DOI: 10.1128/JVI.05779-11.

18. Sachs L. Statistische Auswertungsmethoden. Heidelberg (Germany): Springer, 1972.

19. Sanchez-Sampedro L., Perdiguero B., Mejias-Perez E., Garcia-Arriaza J., Di Pilato M., Esteban M. The evolution of poxvirus vaccines. Viruses. 2015;7(4):1726-1803. DOI: 10.3390/v7041726.

20. Shchelkunov S.N., Safronov P.F., Totmenin A.V., Petrov N.A., Ryazankina O.I., Gutorov V.V., Kotwal G.J. The genomic sequence analysis of the left and right species-specific terminal region of a cowpox virus strain reveals unique sequences and a cluster of intact ORFs for immunomodulatory and host range proteins. Virology. 1998;243(2):432-460. DOI: 10.1006/viro.1998.9039.

21. Shchelkunov S.N., Marennikova S.S., Moyer R.W. Orthopoxviruses Pathogenic for Humans. New York: Springer, 2005.

22. Shchelkunov S.N., Yakubitskiy S.N., Sergeev A.A., Kabanov A.S., Bauer T.V., Bulichev L.E., Pyankov S.A. Effect of the route of administration of the vaccinia virus strain LIVP to mice on its virulence and immunogenicity. Viruses. 2020;12(8):795. DOI: 10.3390/v12080795.

23. Shchelkunov S.N., Sergeev A.A., Kabanov A.S., Yakubitskiy S.N., Bauer T.V., Pyankov S.A. Route-coupled pathogenicity and immunogenicity of vaccinia virus variant inoculated mice. Infektsiya i Immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity. 2021;11(2):357-364. DOI: 10.15789/2220-7619-PAI-1375. (in Russian)

24. Shchelkunov S.N., Sergeev A.A., Titova K.A., Pyankov S.A., Starostina E.V., Borgoyakova M.B., Kisakova L.A., Kisakov D.N., Karpenko L.I., Yakubitskiy S.N. Comparison of the effectiveness of transepidemal and intradermal immunization of mice with the vaccinia virus. Acta Naturae. 2022a;14(4):111-118. DOI: 10.32607/actanaturae.11857.

25. Shchelkunov S.N., Yakubitskiy S.N., Nesterov A.E., Kolosova I.V., Sergeev A.A., Zaykovskaya A.V., Kabanov A.S., Nechaeva E.A., Bogryantseva M.P., Usova S.V., Kutserubova N.S., Tregubchak T.V., Gavrilova E.V., Maksyutov R.A. Preclinical studies of the specific activity of the live culture vaccine VACΔ6 against smallpox and

26. other orthopoxvirus infections. Epidemiologiya i Vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2022b;21(6):34-47. DOI: 10.31631/2073-346-2022-21-6-34-47. (in Russian)

27. Shchelkunova G.A., Shchelkunov S.N. Smallpox, monkeypox and other human orthopoxvirus infections. Viruses. 2023;15(1):103. DOI: 10.3390/v15010103.

28. Shmeleva E.V., Gomez de Aguero M., Wagner J., Enright A.J., Macpherson A.J., Ferguson B.J., Smith G.L. Smallpox vaccination induces a substantial increase in commensal skin bacteria that promote pathology and influence the host response. PLoS Pathog. 2022; 18(4):e1009854. DOI: 10.1371/journal.ppat.1009854.

29. Taylor G., Stott E.J., Wertz G., Ball A. Comparison of the virulence of wild-type thymidine kinase (tk)-deficient and tk+ phenotypes of vaccinia virus recombinants after intranasal inoculation of mice. J. Gen. Virol. 1991;72(Pt. 1):125-130. DOI: 10.1099/0022-1317-72-1-125.

30. Tulman E.R., Delhon G., Afonso C.L., Lu Z., Zsak L., Sandybaev N.T., Kerembekova U.Z., Zaitsev V.L., Kutish G.F., Rock D.L. Genome of horsepox virus. J. Virol. 2006;80(18):9244-9258. DOI: 10.1128/jVI.00945-06.

31. Yakubitskiy S.N., Kolosova I.V., Maksyutov R.A., Shchelkunov S.N. Attenuation of vaccinia virus. Acta Naturae. 2015;7(4):113-121. DOI: 10.32607/20758251-2015-7-4-113-121.