Бифуркационный анализ мультистабильности и гистерезиса в модели ВИЧ-инфекции

Инфекционное заболевание, вызванное вирусами иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1), остается серьез ной угрозой здоровью людей. Существующий подход к лечению ВИЧ-1 основан на применении высокоактивной антиретровирусной терапии, имеющей побочные эффекты для здоровья и высокую стоимость. Для практической медицины актуальной является задача поиска методов функционального лечения, связанных с интенсификацией иммунного контроля размножения вирусов и заражения клеток-мишеней с последующим снижением уровня вирусной нагрузки и восстановления иммунного статуса. Исследования в области иммунотерапии ВИЧ-1 находятся на стадии концептуальной разработки в силу сложности совокупности процессов, регулирующих динамику инфекции и иммунного ответа. По этой причине чрезвычайно актуальным является использование методов математического моделирования динамики ВИЧ-1 инфекции для теоретического анализа возможностей снижения вирусной нагрузки путем воздействия на иммунную систему без применения антивирусной терапии. Целью исследования было изучение, во-первых, свойств би-, мультистабильности и гистерезиса на примере содержательной модели ВИЧ-1 инфекции, которая описывает важнейшие блоки процессов взаимодействия вирусов и организма человека, а именно: распространение инфекции в продуктивно и латентно зараженных клетках, появление мутантов и развитие Т-клеточного иммунного ответа, и, во-вторых, возможностей перевода клинической картины заболевания из более тяжелого состояния в более легкое. В данной работе проведен численный анализ условий существования стационарных решений математической модели ВИЧ-1 инфекции для наборов параметров, отвечающих фенотипически различным вариантам течения инфекционного заболевания. Для этого использованы разработанные авторами методы бифуркационного анализа моделей, представляющих собой системы обыкновенных дифференциальных уравнений и дифференциальных уравнений с запаздыванием. В качестве бифуркационного параметра рассматривается константа скорости активации макрофагов. Определены области в пространстве параметров модели, в частности, для скорости активации клеток врожденного иммунитета (макрофагов), при которых имеют место свойства би-, мультистабильности и гистерезиса, и исследованы особенности кинетики перехода между устойчивыми положениями равновесия. В целом результаты бифуркационного анализа модели ВИЧ-1 инфекции формируют теоретическую основу для разработки комбинированных иммунотерапевтических воздействий для лечения ВИЧ-1. Результаты проведенного исследования модели ВИЧ-1 инфекции для параметров процессов, отвечающих разным фенотипам динамики заболевания (типичное, длительно не прогрессирующее и быстро прогрессирующее), указывают на то, что для эффективного функционального лечения больных ВИЧ-инфекцией требуется развитие персонализированного подхода, учитывающего как свойства популяции квазивидов ВИЧ-1, так и иммунный статус пациента.

1. Akın E., Yeni G., Perelson A.S. Continuous and discrete modeling of HIV-1 decline on therapy. J. Math. Biol. 2020;81(1):1-24. DOI 10.1007/s00285-020-01492-z

2. Banks H.T., Hu S., Rosenberg E. A dynamical modeling approach for analysis of longitudinal clinical trials in the presence of missing endpoints. Appl. Math. Lett. 2017;63:109-117. DOI 10.1016/j.aml.2016.07.002

3. Bocharov G., Chereshnev V., Gainova I., Bazhan S., Bachmetyev B., Argilaguet J., Martinez J., Meyerhans A. Human immunodeficiency virus infection: from biological observations to mechanistic mathematical modelling. Math. Model. Nat. Phenom. 2012;7(5):78-104. DOI 10.1051/mmnp/20127507

4. Bocharov G., Kim A., Krasovskii A., Chereshnev V., Glushenkova V., Ivanov A. An extremal shift method for control of HIV infection dynamics. Russ. J. Numer. Anal. Math. Model. 2015;30(1):11-25. DOI 10.1515/rnam-2015-0002

5. Bocharov G.A., Nechepurenko Y.M., Khristichenko M.Y., Grebennikov D.S. Optimal perturbations of systems with delayed independent variables for control of dynamics of infectious diseases based on multicomponent actions. J. Math. Sci. 2021;253(5):618-641. DOI 10.1007/s10958-021-05258-w

6. Bocharov G., Grebennikov D., Cebollada Rica P., Domenjo-Vila E., Casella V., Meyerhans A. Functional cure of a chronic virus infection by shifting the virus – host equilibrium state. Front. Immunol. 2022;13:904342. DOI 10.3389/fimmu.2022.904342

7. Gandhi R.T., Bedimo R., Hoy J.F., Landovitz R.J., Smith D.M., Eaton E.F., Lehmann C., Springer S.A., Sax P.E., Thompson M.A., Benson C.A., Buchbinder S.P., Del Rio C., Eron J.J., Jr., Günthard H.F., Molina J.-M., Jacobsen D.M., Saag M.S. Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults: 2022 recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2023;329(1):63-84. DOI 10.1001/jama.2022.22246

8. Geddes K.O., Czapor S.R., Labahn G. Algorithms for Computer Algebra. Boston: Kluwer Academic, 1992

9. Golub G.H., Van Loan C.F. Matrix Computations. Baltimore: Johns Hopkins Univ. Press, 1989

10. Grossman Z., Singh N.J., Simonetti F.R., Lederman M.M., Douek D.C., Deeks S.G., Kawabe T., Bocharov G., Meier-Schellersheim M., Alon H., Chomont N., Grossman Z., Sousa A.E., Margolis L., Maldarelli F. “Rinse and replace”: boosting T cell turnover to reduce HIV-1 reservoirs. Trends Immunol. 2020;41(6):466-480. DOI 10.1016/j.it.2020.04.003

11. Hadjiandreou M.M., Conejeros R., Wilson I. HIV treatment planning on a case-by-case basis. Int. J. Bioeng. Life Sci. 2009;3(8):387-396

12. Hairer E., Nørsett S.P., Wanner G. Solving Ordinary Differential Equations I. Springer Series in Computational Mathematics. Vol. 8. Berlin: Springer, 1987. DOI 10.1007/978-3-662-12607-3

13. Joly M., Pinto J.M. Role of mathematical modeling on the optimal control of HIV-1 pathogenesis. AIChE J. 2006;52(3):856-884. DOI 10.1002/aic.10716

14. Khristichenko M.Y., Nechepurenko Y.M. Computation of periodic solutions to models of infectious disease dynamics and immune response. Russ. J. Numer. Anal. Math. Model. 2021;36(2):87-99. DOI 10.1515/rnam-2021-0008

15. Khristichenko M.Y., Nechepurenko Y.M. Optimal disturbances for periodic solutions of time-delay differential equations. Russ. J. Numer. Anal. Math. Model. 2022;37(4):203-212. DOI 10.1515/rnam-20220017

16. Khristichenko M.Yu., Nechepurenko Yu.M., Grebennikov D.S., Bocharov G.A. Numerical analysis of stationary solutions of systems with delayed argument in mathematical immunology. Sovremennaya Matematika. Fundamental’nye Napravleniya = Contemporary Mathematics. Fundamental Directions. 2022;68(4):686-703. DOI 10.22363/2413-3639-2022-68-4-686-703 (in Russian)

17. Khristichenko M., Nechepurenko Y., Grebennikov D., Bocharov G. Numerical study of chronic hepatitis B infection using Marchuk– Petrov model. J. Bioinform. Comput. Biol. 2023;21(2):2340001. DOI 10.1142/S0219720023400012

18. Landovitz R.J., Scott H., Deeks S.G. Prevention, treatment and cure of HIV infection. Nat. Rev. Microbiol. 2023;21(10):657-670. DOI 10.1038/s41579-023-00914-1

19. Ludewig B., Stein J.V., Sharpe J., Cervantes-Barragan L., Thiel V., Bocharov G. A global “imaging” view on systems approaches in immunology. Eur. J. Immunol. 2012;42(12):3116-3125. DOI 10.1002/eji.201242508

20. Nechepurenko Y.M., Khristichenko M.Y. Computation of optimal disturbances for delay systems. Comput. Math. and Math. Phys. 2019; 59(5):731-746. DOI 10.1134/S0965542519050129

21. Nechepurenko Y., Khristichenko M., Grebennikov D., Bocharov G. Bistability analysis of virus infection models with time delays. Discrete Cont. Dyn. Syst. ­ S. 2020;13(9):2385-2401. DOI 10.3934/dcdss.2020166

22. Niessl J., Baxter A.E., Mendoza P., Jankovic M., Cohen Y.Z., Butler A.L., Lu C.-L., Dubé M., Shimeliovich I., Gruell H., Klein F., Caskey M., Nussenzweig M.C., Kaufmann D.E. Combination anti-HIV-1 antibody therapy is associated with increased virus-specific T cell immunity. Nat. Med. 2020;26(2):222-227. DOI 10.1038/s41591-019-0747-1

23. Nowak M.A., May R.M. Virus Dynamics: Mathematical Principles of Immunology and Virology. Oxford: Oxford Univ. Press, 2000

24. Perelson A.S., Nelson P.W. Mathematical analysis of HIV-1 dynamics in vivo. SIAM Rev. 1999;41(1):3-44. DOI 10.1137/S0036144598335107

25. Rasmussen T.A., Søgaard O.S. Clinical interventions in HIV cure research. In: Zhang L., Lewin S.R. (Eds.) HIV Vaccines and Cure. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 1075. Singapore: Springer, 2018;285-318. DOI 10.1007/978-981-13-0484-2_12

26. Savinkova A.A., Savinkov R.S., Bakhmetyev B.A., Bocharov G.A. Mathematical modeling and control of HIV infection dynamics taking into account hormonal regulation. Vestnik Rossiyskogo Universiteta Druzhby Narodov. Seriya Meditsina = RUDN Journal of Medicine. 2019;23(1):79-103. DOI 10.22363/2313-0245-2019-231-79-103 (in Russian)

27. Trickey A., Zhang L., Gill M.J., Bonnet F., Burkholder G., Castagna A., Cavassini M., Cichon P., Crane H., Domingo P., Grabar S., Guest J., Obel N., Psichogiou M., Rava M., Reiss P., Rentsch C.T., Riera M., Schuettfort G., Silverberg M.J., Smith C., Stecher M., Sterling T.R., Ingle S.M., Sabin C.A., Sterne J.A.C. Associations of modern initial antiretroviral drug regimens with all-cause mortality in adults with HIV in Europe and North America: a cohort study. Lancet HIV. 2022;9(6):e404-e413. DOI 10.1016/S2352-3018(22)00046-7

28. Villani A.-C., Sarkizova S., Hacohen N. Systems immunology: learning the rules of the immune system. Annu. Rev. Immunol. 2018;36(1): 813-842. DOI 10.1146/annurev-immunol-042617-053035