О пространстве вариантов генетических последовательностей SARS-CoV-2

Пандемия коронавирусной инфекции, вызванная вирусом SARS-CoV-2, которой человечество противостояло с использованием новейших достижений науки, оставила после себя в том числе обширные генетические данные. Ежедневно начиная с конца 2019 г. в мире собирались образцы геномов вируса, что предоставляет возможность детально проследить его эволюцию с момента возникновения до настоящего времени. Накопленная статистика результатов экспресс-тестирования показала, что число подтвержденных случаев заражения SARS-CoV-2 составило не менее 767.5 млн (9.5 % нынешнего населения Земли без учета бессимптомников), а число секвенированных геномов вируса – более 15.7 млн (что составляет чуть более 2 % от общего числа заразившихся). Эти новые данные потенциально несут в себе информацию о механизмах изменчивости и распространения вируса, его взаимодействия с иммунной системой человека, об основных параметрах, характеризующих механизмы развития пандемии, и многое другое. В этой статье мы анализируем пространство возможных вариантов генетических последовательностей SARS-CoV-2 как с математической точки зрения, так и с учетом биологических ограничений, присущих этой системе (основанных на общебиологических знаниях и учитывающих особенности данного конкретного вируса). Для этого мы разработали программное обеспечение, способное загружать и анализировать нуклеотидные последовательности SARSCoV-2 в формате FASTA, определять позиции 5’ и 3’ UTR, число и расположение неидентифицированных нуклеотидов (“N”), осуществлять выравнивание относительно референсной последовательности посредством вызова предназначенных для этого программ, определять мутации, делеции и вставки, а также рассчитывать различные характеристики геномов вирусов с заданным шагом по времени (дни, недели, месяцы и т. д.). Полученные данные свидетельствуют о том, что, несмотря на кажущееся математическое многообразие возможных вариантов изменения вируса во времени, коридор эволюционной траектории, которым прошел коронавирус, представляется достаточно узким. Это дает основание полагать, что он в некоторой степени детерминирован, что позволяет надеяться на возможность моделирования эволюции коронавируса.

1. Aksamentov I., Roemer C., Hodcroft E.B., Neher R.A. Nextclade: clade assignment, mutation calling and quality control for viral genomes. J. Open Source Software. 2021;6(67):3773. DOI 10.21105/joss.03773

2. Amicone M., Borges V., Alves M.J., Isidro J., Zé-Zé L., Duarte S., Vieira L., Guiomar R., Gomes J.P., Gordo I. Mutation rate of SARSCoV-2 and emergence of mutators during experimental evolution. Evol. Med. Public Health. 2022;10(1):142-155. DOI 10.1093/emph/eoac010

3. Campagnola G., Govindarajan V., Pelletier A., Canard B., Peersen O.B. The SARS-CoV nsp12 polymerase active site is tuned for largegenome replication. J. Virol. 2022;96(16):e0067122. DOI 10.1128/jvi.00671-22

4. Cao L., Sun W., Lu H., Tian M., Xie C., Zhao G., Han J., Wang W., Zheng M., Du R., Jin N., Qian A. Genetic variation analysis of PCV1 strains isolated from Guangxi Province of China in 2015. BMC Vet. Res. 2018;14(1):43. DOI 10.1186/s12917-018-1345-z

5. Chen N.C., Yoshimura M., Miyazaki N., Guan H.-H., Chuankhayan P., Lin C.-C., Chen S.-K., Lin P.-J., Huang Y.-C., Iwasaki K., Nakagawa A., Chan S.I., Chen C.J. The atomic structures of shrimp noda-viruses reveal new dimeric spike structures and particle polymorphism. Commun. Biol. 2019;2:72. DOI 10.1038/s42003-019-0311-z

6. Day T., Gandon S., Lion S., Otto S.P. On the evolutionary epidemiology of SARS-CoV-2. Curr. Biol. 2020;30(15):R849-R857. DOI 10.1016/j.cub.2020.06.031

7. Grebennikov D., Kholodareva E., Sazonov I., Karsonova A., Meyerhans A., Bocharov G. Intracellular life cycle kinetics of SARS-CoV-2 predicted using mathematical modelling. Viruses. 2021;13(9):1735. DOI 10.3390/v13091735

8. Jia Y., Shen G., Nguyen S., Zhang Y., Huang K., Ho H., Hor W., Yang C., Bruning J.B., Li C., Wang W. Analysis of the mutation dynamics of SARS-CoV-2 reveals the spread history and emergence of RBD mutant with lower ACE2 binding affinity. bioRxiv. 2020. DOI 10.1101/2020.04.09.034942

9. Karimzadeh S., Raj B., Nguyen T.H. Review of infective dose, routes of transmission and outcome of COVID-19 caused by the SARSCOV-2: comparison with other respiratory viruses. Epidemiol. Infect. 2021;149:e96. DOI 10.1017/S0950268821000790

10. Katsarou K., Rao A.L.N., Tsagris M., Kalantidis K. Infectious long non-coding RNAs. Biochimie. 2015;117:37-47. DOI 10.1016/j.biochi.2015.05.005

11. Khare S., Gurry C., Freitas L., Schultz M.B., Bach G., Diallo A., Akite N., Ho J., Lee R.T., Yeo W., Curation Team GC, MaurerStroh S. GISAID’s role in pandemic response. China CDC Weekly. 2021;3(49):1049-1051. DOI 10.46234/ccdcw2021.255

12. Kim H., Webster R.G., Webby R.J. Influenza virus: dealing with a drifting and shifting pathogen. Viral Immunol. 2018;31(2):174-183. DOI 10.1089/vim.2017.0141

13. Lewis T.L., Greenberg H.B., Herrmann J.E., Smith L.S., Matsui S.M. Analysis of astrovirus serotype 1 RNA, identification of the viral RNA-dependent RNA polymerase motif, and expression of a viral structural protein. J. Virol. 1994;68(1):77-83. DOI 10.1128/JVI.68.1.77-83.1994

14. Li P., Hu J., Liu Y., Ou X., Mu Z., Lu X., Zan F., Cao M., Tan L., Dong S., Zhou Y., Lu J., Jin Q., Wang J., Wu Z., Zhang Y., Qian Z. Effect of polymorphism in Rhinolophus affinis ACE2 on entry of SARS-CoV-2 related bat coronaviruses. PLoS Pathog. 2023;19(1): e1011116. DOI 10.1371/journal.ppat.1011116

15. Malone B., Urakova N., Snijder E.J., Campbell E.A. Structures and functions of coronavirus replication-transcription complexes and their relevance for SARS-CoV-2 drug design. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2022;23(1):21-39. DOI 10.1038/s41580-021-00432-z

16. Markov P.V., Ghafari M., Beer M., Lythgoe K., Simmonds P., Stilianakis N.I., Katzourakis A. The evolution of SARS-CoV-2. Nat. Rev. Microbiol. 2023;21(6):361-379. DOI 10.1038/s41579-02300878-2

17. Modrow S., Falke D., Truyen U., Schätzl H. Viruses with single-stranded, positive-sense RNA genomes. In: Molecular Virology. Berlin: Springer, 2013;185-349. DOI 10.1007/978-3-642-20718-1_14

18. Mütze T. Combinatorial Gray codes – an updated survey. Electron. J. Comb. 2023;30(3):DS26. DOI 10.37236/11023

19. Nikonova A.A., Faizuloev E.B., Gracheva A.V., Isakov I.Yu., Zverev V.V. Genetic diversity and evolution of the biological features of the pandemic SARS-CoV-2. Acta Naturae. 2021;13(3): 77-89. DOI 10.32607/actanaturae.11337

20. Palyanova N., Sobolev I., Alekseev A., Glushenko A., Kazachkova E., Markhaev A., Kononova Y., Gulyaeva M., Adamenko L., Kurskaya O., Bi Y., Xin Y., Sharshov K., Shestopalov A. Genomic and epidemiological features of COVID-19 in the Novosibirsk region during the beginning of the pandemic. Viruses. 2022;14(9):2036. DOI 10.3390/v14092036

21. Palyanova N.V., Sobolev I.A., Palyanov A.Y., Kurskaya O.G., Komissarov A.B., Danilenko D.M., Fadeev A.V., Shestopalov A.M. The development of the SARS-CoV-2 epidemic in different regions of Siberia in the 2020–2022 period. Viruses. 2023;15:2014. DOI 10.3390/v15102014

22. Ruan Y., Luo Z., Tang X., Li G., Wen H., He X., Lu X., Lu J., Wu C.I. On the founder effect in COVID-19 outbreaks: how many infected travelers may have started them all? Natl. Sci. Rev. 2020;8(1): nwaa246. DOI 10.1093/nsr/nwaa246

23. Sayers E.W., Bolton E.E., Brister J.R., Canese K., Chan J., Comeau D.C., Connor R., Funk K., Kelly C., Kim S., Madej T., Marchler-Bauer A., Lanczycki C., Lathrop S., Lu Z., Thibaud-Nissen F., Murphy T., Phan L., Skripchenko Y., Tse T., Wang J., Williams R., Trawick B.W., Pruitt K.D., Sherry S.T. Database resources of the national center for biotechnology information. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D20-D26. DOI 10.1093/nar/gkab1112

24. Sender R., Bar-On Y.M., Gleizer S., Bernshtein B., Flamholz A., Phillips R., Milo R. The total number and mass of SARS-CoV-2 virions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2021;118(25):e2024815118. DOI 10.1073/pnas.2024815118

25. Shannon A., Selisko B., Le N.T., Huchting J., Touret F., Piorkowski G., Fattorini V., Ferron F., Decroly E., Meier C., Coutard B., Peersen O., Canard B. Rapid incorporation of Favipiravir by the fast and permissive viral RNA polymerase complex results in SARS-CoV-2 lethal mutagenesis. Nat. Commun. 2020;11(1):4682. DOI 10.1038/s41467-020-18463-z

26. Sonnleitner S.T., Prelog M., Sonnleitner S., Hinterbichler E., Halbfurter H., Kopecky D.B.C., Almanzar G., Koblmüller S., Sturmbauer C., Feist L., Horres R., Posch W., Walder G. Cumulative SARS-CoV-2 mutations and corresponding changes in immunity in an immunocompromised patient indicate viral evolution within the host. Nat. Commun. 2022;13(1):2560. DOI 10.1038/s41467-022-30163-4

27. Wirth W., Duchene S. GISAIDR: programmatically interact with the GISAID databases. Zenodo. 2022. DOI 10.5281/zenodo.6474693

28. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y.M., Wang W., Song Z.G., Hu Y., Tao Z.W., Tian J.H., Pei Y.Y., Yuan M.L., Zhang Y.L., Dai F.H., Liu Y., Wang Q.M., Zheng J.J., Xu L., Holmes E.C., Zhang Y.Z. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579(7798):265-269. DOI 10.1038/s41586-020-2008-3

29. Xu H., Zhang Y., Yuan M., Ma L., Liu M., Gan H., Liu W., Lum G.G.A., Tao F. Basic reproduction number of the 2019 novel coronavirus disease in the major endemic areas of China: a latent profile analysis. Front. Public Health. 2021;9:575315. DOI 10.3389/fpubh.2021.575315

30. Zhou P., Yang X.-L., Wang X.-G., Hu B., Zhang L., Zhang W., Si H.R., Zhu Y., Li B., Huang C.L., Chen H.D., Chen J., Luo Y., Guo H., Jiang R.D., Liu M.Q., Chen Y., Shen X.R., Wang X., Zheng X.S.,

31. Zhao K., Chen Q.J., Deng F., Liu L.L., Yan B., Zhan F.X., Wang Y.Y., Xiao G.F., Shi Z.L. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270-273. DOI 10.1038/s41586-020-2012-7