Ассоциации CAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора с уровнем стероидных гормонов и антропометрическими показателями у мужчин: роль этнического фактора

Андрогены необходимы для роста и поддержания гомеостаза костной ткани. Физиологические функции андрогенов опосредованы андрогеновым рецептором (АR). Ген андрогенового рецептора АR имеет полиморфный тринуклеотидный CAG­-повтор, и длина AR CAG-­повторов, регулируя чувствительность костной ткани к андрогенам, оказывает влияние на формирование скелета и пропорций тела. Цель исследования – выявить ассоциации между длиной АR CAG-­повторов, гормональными и антропометрическими показателями у мужчин различных этнических групп. В популяционном исследовании приняли участие мужчины добровольцы (n = 1078) трех этнических групп (славян, бурят и якутов) из городских популяций России. У участников измеряли рост, размах рук, длину ноги, длину второго и четвертого пальцев обеих рук, рассчитывали ростовые индексы: отношение роста к длине ноги, отношение размаха рук к росту, отношение длины второго к четвертому пальцу. Тестостерон и эстрадиол в образцах периферической крови определяли иммуноферментным методом. Генотипирование AR CAG­-повторов проводили с помощью фрагментного анализа и капиллярного электрофореза.

Установлены более высокие антропометрические показатели у славян по сравнению с бурятами и в большинстве случаев с якутами. Уровень тестостерона повышен у славян по сравнению с бурятами, но не отличался от якутов, а уровень эстрадиола понижен по сравнению с таковым у бурят или якутов, которые не отличались по этому показателю. Длина AR CAG-повторов составила 23, 24 и 25 триплетов (медианы) у славян, бурят и якутов соответственно. Выявлены положительные корреляции между длиной AR CAG-повторов и уровнем эстрадиола у бурят и уровнем тестостерона у якутов, причем длинные CAG-­повторы сопровождались повышенным уровнем эстрадиола у бурят и тестостерона у славян и якутов. Установлены этнозависимые корреляции между уровнем стероидных гормонов и антропометрическими показателями у всех этносов. Полученные данные предполагают существование этнозависимых ассоциаций AR CAG­-полиморфизма с размерами костей скелета, которые опосредуются стероидными гормонами как важными регуляторами роста и гомеостаза костной ткани.

1. Alemany M. The roles of androgens in humans: Biology, metabolic regulation and health. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(19):11952. DOI 10.3390/ijms231911952

2. Almeida M., Laurent M.R., Dubois V., Claessens F., O’Brien C.A., Bouillon R., Vanderschueren D., Manolagas S.C. Estrogens and androgens in skeletal physiology and pathophysiology. Physiol. Rev. 2017;97(1):135-187. DOI 10.1152/physrev.00033.2015

3. Buchanan G., Yang M., Cheong A., Harris J.M., Irvine R.A., Lambert P.F., Moore N.L., Raynor M., Neufing P.J., Coetzee G.A., Tilley W.D. Structural and functional consequences of glutamine tract variation in the androgen receptor. Hum. Mol. Genet. 2004;13(16): 1677-1692. DOI 10.1093/hmg/ddh181

4. Crabbe P., Bogaert V., De Bacquer D., Goemaere S., Zmierczak H., Kaufman J.M. Part of the interindividual variation in serum testosterone levels in healthy men reflects differences in androgen sensitivity and feedback set point: contribution of the androgen receptor polyglutamine tract polymorphism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92(9):3604-3610. DOI 10.1210/jc.2007-0117

5. Davey R.A., Grossmann M. Androgen receptor structure, function and biology: From bench to bedside. Clin. Biochem. Rev. 2016;37(1): 3-15

6. Davis-Dao C.A., Tuazon E.D., Sokol R.Z., Cortessis V.K. Male infertility and variation in CAG repeat length in the androgen receptor gene: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92(11): 4319-4326. DOI 10.1210/jc.2007-1110

7. De Naeyer H., Bogaert V., De Spaey A., Roef G., Vandewalle S., Derave W., Taes Y., Kaufman J.M. Genetic variations in the androgen receptor are associated with steroid concentrations and anthropometrics but not with muscle mass in healthy young men. PLoS One. 2014;9(1):e86235. DOI 10.1371/journal.pone.0086235

8. Folland J.P., Mc Cauley T.M., Phypers C., Hanson B., Mastana S.S. Relationship of 2D:4D finger ratio with muscle strength, testosterone, and androgen receptor CAG repeat genotype. Am. J. Phys. Anthropol. 2012;148(1):81-87. DOI 10.1002/ajpa.22044

9. Frank G.R. Role of estrogen and androgen in pubertal skeletal physiology. Med. Pediatr. Oncol. 2003;41(3):217-221. DOI 10.1002/mpo.10340

10. Goutou M., Sakka C., Stakias N., Stefanidis I., Koukoulis G.N. AR CAG repeat length is not associated with serum gonadal steroids and lipid levels in healthy men. Int. J. Androl. 2009;32(6):616-622. DOI 10.1111/j.1365-2605.2008.00908.x

11. Grigorova M., Punab M., Kahre T., Ivandi M., Tõnisson N., Poolamets O., Vihljajev V., Žilaitienė B., Erenpreiss J., Matulevičius V., Laan M. The number of CAG and GGN triplet repeats in the androgen receptor gene exert combinatorial effect on hormonal and sperm parameters in young men. Andrology. 2017;5(3):495-504. DOI 10.1111/andr.12344

12. Grimbos T., Dawood K., Burriss R.P., Zucker K.J., Puts D.A. Sexual orientation and the second to fourth finger length ratio: A meta-analysis in men and women. Beh. Neurosci. 2010;124(2):278-287. DOI 10.1037/a0018764

13. Guadalupe-Grau A., Rodríguez-González F.G., Ponce-González J.G., Dorado C., Olmedillas H., Fuentes T., Pérez-Gómez J., Sanchís-Moysi J., Díaz-Chico B.N., Calbet J.A. Bone mass and the CAG and GGN androgen receptor polymorphisms in young men. PLoS One. 2010;5(7):e11529. DOI 10.1371/journal.pone.0011529

14. Hönekopp J. No evidence that 2D:4D is related to the number of CAG repeats in the androgen receptor gene. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2013;4:185. DOI 10.3389/fendo.2013.00185

15. Hönekopp J., Bartholdt L., Beier L., Liebert A. Second to fourth digit length ratio (2D:4D) and adult sex hormone levels: new data and a meta-analytic review. Psychoneuroendocrinology. 2007;32(4):313-321. DOI 10.1016/j.psyneuen.2007.01.007.

16. Huhtaniemi I.T., Pye S.R., Limer K.L., Thomson W., O’Neill T.W., Platt H., Payne D., John S.L., Jiang M., Boonen S., Borghs H., Vanderschueren D., Adams J.E., Ward K.A., Bartfai G., Casanueva F., Finn J.D., Forti G., Giwercman A., Han T.S., Kula K., Lean M.E., Pendleton N., Punab M., Silman A.J., Wu F.C., European Male Ageing Study Group. Increased estrogen rather than decreased androgen action is associated with longer androgen receptor CAG repeats. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(1):277-284. DOI 10.1210/jc.2008-0848

17. Jägetoft Z., Unenge Hallerbäck M., Julin M., Bornehag C.G., Wikström S. Anthropometric measures do not explain the 2D:4D ratio sexual dimorphism in 7-year-old children. Am. J. Hum. Biol. 2022; 34(9):e23776. DOI 10.1002/ajhb.23776

18. Khan H.L., Bhatti S., Abbas S., Khan Y.L., Aslamkhan M., Gonzalez R.M.M., Gonzalez G.R., Aydin H.H., Trinidad M.S. Tri-nucleotide consortium of androgen receptor is associated with low serum FSH and testosterone in asthenospermic men. Syst. Biol. Reprod. Med. 2018;64(2):112-121. DOI 10.1080/19396368.2017.1384080

19. Knickmeyer R.C., Woolson S., Hamer R.M., Konneker T., Gilmore J.H. 2D:4D ratios in the first 2 years of life: Stability and relation to testosterone exposure and sensitivity. Horm. Behav. 2011;60(3):256-263. DOI 10.1016/j.yhbeh.2011.05.009

20. Ma Y.M., Wu K.J., Ning L., Zeng J., Kou B., Xie H.J., Ma Z.K., Wang X.Y., Gong Y.G., He D.L. Relationships among androgen receptor CAG repeat polymorphism, sex hormones and penile length in Han adult men from China: a cross-sectional study. Asian J. Androl. 2014;16(3):478-481. DOI 10.4103/1008-682X.124560

21. Manning J., Kilduff L., Cook C., Crewther B., Fink B. Digit Ratio (2D:4D): A biomarker for prenatal sex steroids and adult sex steroids in challenge situations. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014;5:9. DOI 10.3389/fendo.2014.00009

22. McIntyre M.H. The use of digit ratios as markers for perinatal androgen action. Reprod. Biol. Endocrinol. 2006;4:10. DOI 10.1186/1477-7827-4-10

23. Mitsui T., Araki A., Imai A., Sato S., Miyashita C., Ito S., Sasaki S., Kitta T., Moriya K., Cho K., Morioka K., Kishi R., Nonomura K. Effects of prenatal Leydig cell function on the ratio of the second to fourth digit lengths in school-aged children. PLoS One. 2015;10(3): e0120636. DOI 10.1371/journal.pone.0120636

24. Muller D.C., Giles G.G., Bassett J., Morris H.A., Manning J.T., Hopper J.L., English D.R., Severi G. Second to fourth digit ratio (2D:4D) and concentrations of circulating sex hormones in adulthood. Reprod. Biol. Endocrinol. 2011;9:57. DOI 10.1186/1477-7827-9-57

25. Nenonen H., Björk C., Skjaerpe P.A., Giwercman A., Rylander L., Svartberg J., Giwercman Y.L. CAG repeat number is not inversely associated with androgen receptor activity in vitro. Mol. Hum. Reprod. 2010;16(3):153-157. DOI 10.1093/molehr/gap097.

26. Osadchuk L.V., Osadchuk A.V. Role of CAG and GGC polymorphism in the androgen receptor gene in male fertility. Russ. J. Genet. 2022; 58(3):247-264. DOI 10.1134/S1022795422020119

27. Osadchuk L., Vasiliev G., Kleshchev M., Osadchuk A. Androgen receptor gene CAG repeat length varies and affects semen quality in an ethnic-specific fashion in young men from Russia. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(18):10594. DOI 10.3390/ijms231810594

28. Richards G., Browne W.V., Aydin E., Constantinescu M., Nave G., Kim M.S., Watson S.J. Digit ratio (2D:4D) and congenital adrenal hyperplasia (CAH): Systematic literature review and meta-analysis. Horm. Behav. 2020;126:104867. DOI 10.1016/j.yhbeh.2020.104867

29. Rodríguez-Garcia L., Ponce-Gonzalez J.G., González-Henriquez J.J., Rodriguez-Gonzalez F.G., Díaz-Chico B.N., Calbet J.A., Serrano-Sanchez J.A., Dorado C., Guadalupe-Grau A. Androgen receptor CAG and GGN repeat polymorphisms and bone mass in boys and girls. Nutr. Hosp. 2015;32(6):2633-2639. DOI 10.3305/nh.2015.32.6.9767

30. Ryan C.P., McDade T.W., Gettler L.T., Eisenberg D.T., Rzhetskaya M., Hayes M.G., Kuzawa C.W. Androgen receptor CAG repeat polymorphism and hypothalamic-pituitary-gonadal function in Filipino young adult males. Am. J. Hum. Biol. 2017;29(1):e22897. DOI 10.1002/ajhb.22897

31. Swift-Gallant A., Johnson B.A., Di Rita V., Breedlove S.M. Through a glass, darkly: Human digit ratios reflect prenatal androgens, imperfectly. Horm. Beh. 2020;120:104686. DOI 10.1016/j.yhbeh.2020.104686

32. Voorhoeve P.G., van Mechelen W., Uitterlinden A.G., Delemarre-van de Waal H.A., Lamberts S.W. Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism in longitudinal height and body composition in children and adolescents. Clin. Endocrinol. 2011;74(6):732-735. DOI 10.1111/j.1365-2265.2011.03986.x

33. Wang Y., Wei Y., Tang X., Liu B., Shen L., Long C., Lin T., He D., Wu S., Wei G. Association between androgen receptor polymorphic CAG and GGC repeat lengths and cryptorchidism: A meta-analysis of case-control studies. J. Pediatr. Urol. 2018;14(5):432.e1-432.e9. DOI 10.1016/j.jpurol.2018.05.011

34. Wrzosek M., Woźniak J., Włodarek D. The causes of adverse changes of testosterone levels in men. Expert. Rev. Endocrinol. Metab. 2020; 15(5):355-362. DOI 10.1080/17446651.2020.1813020

35. Xiao F., Lan A., Lin Z., Song J., Zhang Y., Li J., Gu K., Lv B., Zhao D., Zeng S., Zhang R., Zhao W., Pan Z., Deng X., Yang X. Impact of CAG repeat length in the androgen receptor gene on male infertility – a meta-analysis. Reprod. Biomed. Online. 2016;33(1):39-49. DOI 10.1016/j.rbmo.2016.03.012

36. Xu Y., Zheng Y. The digit ratio (2D:4D) in China: A meta-analysis. Am. J. Hum. Biol. 2015;27(3):304-309. DOI 10.1002/ajhb.22639

37. Zhang C., Dang J., Pei L., Guo M., Zhu H., Qu L., Jia F., Lu H., Huo Z. Relationship of 2D:4D finger ratio with androgen receptor CAG and GGN repeat polymorphism. Am. J. Hum. Biol. 2013;25(1):101-106. DOI 10.1002/ajhb.22347

38. Zheng Z., Cohn M.J. Developmental basis of sexually dimorphic digit ratios. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108(39):16289-16294. DOI 10.1073/pnas.1108312108

39. Zitzmann M., Nieschlag E. The CAG repeat polymorphism within the androgen receptor gene and maleness. Int. J. Androl. 2003;26(2): 76-83. DOI 10.1046/j.1365-2605.2003.00393.x