Аберрантное метилирование генов развития плаценты в ворсинах хориона спонтанных абортусов с трисомией 16

У человека анеуплоидия не совместима с рождением здоровых детей и в основном приводит к гибели эмбрионов на ранних стадиях развития в первом триместре беременности. Наиболее частая анеуплоидия среди спонтанных абортусов первого триместра беременности – трисомия 16. Однако механизмы, приводящие к гибели эмбрионов с трисомией 16, остаются недостаточно исследованными. Одним из таких потенциальных механизмов является нарушение развития плаценты, в том числе ремоделирования спиральных артерий. Ремоделирование спиральных артерий заключается в миграции клеток трофобласта в спиральные артерии матери и замещении их эндотелия для обеспечения стабильного питания эмбриона и снабжения кислородом. Это комплексный процесс, зависящий от множества факторов как со стороны эмбриона, так и со стороны матери. Нами проведен анализ уровня метилирования семи генов (ADORA2B, NPR3, PRDM1, PSG2, PHTLH, SV2C и TICAM2), участвующих в развитии плаценты, в ворсинах хориона спонтанных абортусов с трисомией 16 (n = 14), по сравнению со спонтанными абортусами с нормальным кариотипом (n = 31) и контрольной группой медицинских абортусов (n = 10). Для получения библ иотек для секвенирования использована таргетная амплификация отдельных регионов генов с помощью разработанных олигонуклеотидных праймеров на бисульфит-конвертированной ДНК. Анализ проводили с применением таргетного бисульфитного массового параллельного секвенирования. В группе спонтанных абортусов с трисомией 16 был значимо повышен уровень метилирования генов PRDM1 и PSG2 по сравнению с медицинскими абортусами (p = 0.0004 и p = 0.0015 соответственно). В группе спонтанных абортусов с нормальным кариотипом не обнаружено повышения уровня метилирования генов PRDM1 и PSG2, но был значимо повышен уровень метилирования гена ADORA2B по сравнению с медицинскими абортусами (p = 0.032). Полученные результаты указывают на потенциальные механизмы патогенетического действия трисомии 16 на развитие плаценты с участием изученных генов.

1. Blair J.D., Langlois S., Mcfadden D.E., Robinson W.P. Overlapping DNA methylation profile between placentas with trisomy 16 and early-onset preeclampsia. Placenta. 2014;35(3):216-222. DOI 10.1016/j.placenta.2014.01.001

2. Du G., Yu M., Xu Q., Huang Z., Huang X., Han L., Fan Y., Zhang Y., Wang R., Xu S., Han X., Fu G., Lv S., Qin Y., Wang X., Lu C., Xia Y. Hypomethylation of PRDM1 is associated with recurrent pregnancy loss. J. Cell. Mol. Med. 2020;24(12):7072-7077. DOI 10.1111/jcmm.15335

3. Fang Y., Wan C., Wen Y., Wu Z., Pan J., Zhong M., Zhong N. Autismassociated synaptic vesicle transcripts are differentially expressed in maternal plasma exosomes of physiopathologic pregnancies. J. Transl. Med. 2021;19(1):154. DOI 10.1186/s12967-021-02821-6

4. Grunblatt E., Mandel S., Jacob-Hirsch J., Zeligson S., Amariglo N., Rechavi G., Li J., Ravid R., Roggendorf W., Riederer P., Youdim M.B. Gene expression profiling of parkinsonian substantia nigra pars compacta; alterations in ubiquitin-proteasome, heat shock protein, iron and oxidative stress regulated proteins, cell adhesion/cellular matrix and vesicle trafficking genes. J. Neural Transm. (Vienna). 2004;111(12):1543-1573. DOI 10.1007/s00702-004-0212-1

5. Jauniaux E., Poston L., Burton G.J. Placental-related diseases of pregnancy: Involvement of oxidative stress and implications in human evolution. Hum. Reprod. Update. 2006;12(6):747-755. DOI 10.1093/humupd/dml016

6. Jeong D.S., Kim M.H., Lee J.Y. Depletion of CTCF disrupts PSG gene expression in the human trophoblast cell line Swan 71. FEBS Open Bio. 2021;11(3):804-812. DOI 10.1002/2211-5463.13087

7. Jia R.Z., Zhang X., Hu P., Liu X.M., Hua X.D., Wang X., Ding H.J. Screening for differential methylation status in human placenta in preeclampsia using a CpG island plus promoter microarray. Int. J. Mol. Med. 2012;30(1):133-141. DOI 10.3892/ijmm. 2012.983

8. Lebedev I.N., Ostroverkhova N.V., Nikitina T.V., Sukhanova N.N., Nazarenko S.A. Features of chromosomal abnormalities in spontaneous abortion cell culture failures detected by interphase FISH analysis. Eur. J. Hum. Genet. 2004;12(7):513-520. DOI 10.1038/sj.ejhg.5201178

9. Lim J.H., Kang Y.J., Bak H.J., Kim M.S., Lee H.J., Kwak D.W., Han Y.J., Kim M.Y., Boo H., Kim S.Y., Ryu H.M. Epigenomewide DNA methylation profiling of preeclamptic placenta according to severe features. Clin. Epigenetics. 2020;12(1):128. DOI 10.1186/s13148-020-00918-1

10. Maioli E., Fortino V., Pacini A. Parathyroid hormone-related protein in preeclampsia: a linkage between maternal and fetal failures. Biol. Reprod. 2004;71(6):1779-1784. DOI 10.1095/biolreprod.104.030932

11. Mason C.W., Buhimschi I.A., Buhimschi C.S., Dong Y., Weiner C.P., Swaan P.W. ATP-binding cassette transporter expression in human placenta as a function of pregnancy condition. Drug Metab. Dispos. 2011;39(6):1000-1007. DOI 10.1124/dmd.111.038166

12. McMaster M.T., Zhou Y., Fisher S.J. Abnormal placentation and the syndrome of preeclampsia. Semin. Nephrol. 2004;24(6):540-547. DOI 10.1016/s0270-9295(04)00124-x

13. Nikitina T.V., Sazhenova E.A., Tolmacheva E.N., Sukhanova N.N., Kashevarova A.A., Skryabin N.A., Vasilyev S.A., Nem tseva T.N., Yuriev S.Y., Lebedev I.N. Comparative cytogenetic analysis of spontaneous abortions in recurrent and sporadic pregnancy losses. Biomed. Hub. 2016;1(1):1-11. DOI 10.1159/000446099

14. Paul S., Home P., Bhattacharya B., Ray S. GATA factors: Master regulators of gene expression in trophoblast progenitors. Placenta. 2017;60(Suppl. 1):S61-S66. DOI 10.1016/j.placenta.2017.05.005

15. Red-Horse K., Zhou Y., Genbacev O., Prakobphol A., Foulk R., Mcmas ter M., Fisher S.J. Trophoblast differentiation during embryo implantation and formation of the maternal-fetal interface. J. Clin. Invest. 2004;114(6):744-754. DOI 10.1172/JCI22991

16. Sandor C., Robertson P., Lang C., Heger A., Booth H., Vowles J., Witty L., Bowden R., Hu M., Cowley S.A., Wade-Martins R., Webber C. Transcriptomic profiling of purified patient-derived dopamine neurons identifies convergent perturbations and therapeutics for Parkinson’s disease. Hum. Mol. Genet. 2017;26(3): 552-566. DOI 10.1093/hmg/ddw412

17. Tolmacheva E.N., Kashevarova A.A., Skryabin N.A., Lebedev I.N. Epigenetic effects of trisomy 16 in human placenta. Mol. Bio l. 2013;47(3):373-381. DOI 10.1134/s0026893313030175

18. Tolmacheva E.N., Vasilyev S.A., Nikitina T.V., Lytkina E.S., Sazhenova E.A., Zhigalina D.I., Vasilyeva O.Y., Markov A.V., Demeneva V.V., Tashireva L.A., Kashevarova A.A., Lebedev I.N. Identification of differentially methylated genes in firsttrimester placentas with trisomy 16. Sci. Rep. 2022;12(1):1166. DOI 10.1038/s41598-021-04107-9

19. Vasilyev S.A., Timoshevsky V.A., Lebedev I.N. Cytogenetic mechanisms of aneuploidy in somatic cells of chemonuclear industry professionals with incorporated plutonium-239. Russ. J. Genet. 2010;46(11):1381-1385. DOI 10.1134/s1022795410110141

20. Vasilyev S.A., Tolmacheva E.N., Vasilyeva O.Y., Markov A.V., Zhigalina D.I., Zatula L.A., Lee V.A., Serdyukova E.S., Sazhenova E.A., Nikitina T.V., Kashevarova A.A., Lebedev I.N. LINE-1 retrotransposon methylation in chorionic villi of first trimester miscarriages with aneuploidy. J. Assist. Reprod. Genet. 2021;38(1):139-149. DOI 10.1007/s10815-020-02003-1

21. Yeung K.R., Chiu C.L., Pidsley R., Makris A., Hennessy A., Lind J.M. DNA methylation profiles in preeclampsia and healthy control placentas. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2016; 310(10):H1295-H1303. DOI 10.1152/ajpheart.00958.2015

22. Zhang W., Li S., Lou J., Li H., Liu M., Dong N., Wu Q. Atrial natriuretic peptide promotes uterine decidualization and a TRAIL-dependent mechanism in spiral artery remodeling. J. Clin. Invest. 2021; 131(20):e151053. DOI 10.1172/JCI151053