Метаболомный профиль мочи крыс с артериальной гипертонией разного генеза

Многообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе артериальной гипертонии, приводит к необходимости разработки персонализированного подхода к диагностике и терапии заболевания. Одним из перспективных методов для персонализированной медицины является метаболомика, которая позволяет получить комплексное представление о физиологических процессах, происходящих в организме. Метаболом – это совокупность низкомолекулярных веществ, определяемых в образце и являющихся промежуточными и конечными продуктами метаболизма клеток. Изменения в содержании и соотношении метаболитов в исследуемом образце маркируют соответствующие патогенетические механизмы, выделяя их, что особенно важно для такого мультифакторного заболевания, как артериальная гипертония. Для идентификации метаболомных маркеров гипертензивных состояний разного генеза были исследованы три разные формы артериальной гипертонии (АГ): крысы c наследственной АГ (линия крыс НИСАГ/ISIAH); крысы с АГ, индуцированной введением L-NAME (модель эндотелиальной дисфункции с нарушением продукции NO); крысы с АГ, вызванной введением дезоксикортикостерона в сочетании с солевой нагрузкой (гормон-зависимая форма – DOCA-солевая АГ). В качестве нормотензивного контроля были использованы крысы линии WAG. У всех животных собрали образцы суточной мочи, метаболомный профиль которой проанализировали методом количественной ЯМР-спектроскопии. Затем с помощью методов многомерной статистики выявили потенциальные метаболомные маркеры исследуемых форм гипертензивных состояний. Анализ полученных данных показал, что для наследственной стресс-индуцированной артериальной гипертонии у крыс линии НИСАГ характерно снижение содержания следующих метаболитов в моче: никотинамида и 1-метилникотинамида (маркеры воспалительных процессов), N-ацетилглутамата (цикл оксида азота), изобутирата и метилацетоацетата (микробиота кишечника). Фармакологически индуцированные формы АГ (группы L-NAME и DOCA+NaCl) не имеют общих с наследственной АГ метаболомных маркеров. Их отличают один общий маркер, N,N-диметилглицин, и два специфических – холин (для группы L-NAME) и 1-метилникотинамид (для группы крыс с DOCA-солевой артериальной гипертонией).

1. Basting T., Lazartigues E. DOCA-salt hypertension: an update. Curr. Hypertens. Rep. 2017;19(4):32. DOI 10.1007/s11906-017-0731-4

2. Biancardi V.C., Bergamaschi C.T., Lopes O.U., Campos R.R. Sympathetic activation in rats with L-NAME-induced hypertension. Braz. J. Med. Biol. Res. 2007;40(3):401-408. DOI 10.1590/S0100-879X2006005000077

3. Bouatra S., Aziat F., Mandal R., Guo A.C., Wilson M.R., Knox C., Bjorndahl T.C., Krishnamurthy R., Saleem F., Liu P., Dame Z.T., Poelzer J., Huynh J., Yallou F.S., Psychogios N., Dong E., Bogumil R., Roehring C., Wishart D.S. The human urine metabolome. PLoS One. 2013;8(9):e73076. DOI 10.1371/journal.pone.0073076

4. Carey R.M., Moran A.E., Whelton P.K. Treatment of hypertension: a review. JAMA. 2022;328(18):1849-1861. DOI 10.1001/jama.2022.19590

5. Celotto A.C., Fukada S.Y., Laurindo F.R.M., Haddad R., Eberlin M.N., de Oliveira A.M. Chronic hyperhomocysteinemia impairs vascular function in ovariectomized rat carotid arteries. Amino Acids. 2010; 38(5):1515-1522. DOI 10.1007/s00726-009-0368-y

6. Chachaj A., Matkowski R., Gröbner G., Szuba A., Dudka I. Metabolomics of interstitial fluid, plasma and urine in patients with arterial hypertension: new insights into the underlying mechanisms. Diagnostics. 2020;10(11):936. DOI 10.3390/diagnostics10110936

7. Chan V., Hoey A., Brown L. Improved cardiovascular function with aminoguanidine in DOCA-salt hypertensive rats. Br. J. Pharmacol. 2006;148(7):902-908. DOI 10.1038/sj.bjp.0706801

8. Chen X.F., Chen X., Tang X. Short-chain fatty acid, acylation and cardiovascular diseases. Clin. Sci. (Lond.). 2020;134(6):657-676. DOI 10.1042/CS20200128

9. Chlopicki S., Swies J., Mogielnicki A., Buczko W., Bartus M., Lomnicka M., Adamus J., Gebicki J. 1-Methylnicotinamide (MNA), a primary metabolite of nicotinamide, exerts anti-thrombotic activity mediated by a cyclooxygenase-2/prostacyclin pathway. Br. J. Pharmacol. 2007;152(2):230-239. DOI 10.1038/sj.bjp.0707383

10. Chong Z.Z., Lin S.H., Maiese K. Nicotinamide modulates mitochondrial membrane potential and cysteine protease activity during cerebral vascular endothelial cell injury. J. Vasc. Res. 2002;39(2):131-147. DOI 10.1159/000057762

11. Corrêa-Oliveira R., Fachi J.L., Vieira A., Sato F.T., Vinolo M.A.R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin. Transl. Immunol. 2016;5(4):e73. DOI 10.1038/cti.2016.17

12. Cupisti A., Meola M., D’Alessandro C., Bernabini G., Pasquali E., Carpi A., Barsotti G. Insulin resistance and low urinary citrate excretion in calcium stone formers. Biomed. Pharmacother. 2007;61(1): 86-90. DOI 10.1016/j.biopha.2006.09.012

13. Ebrahimkhani M.R., Sadeghipour H., Dehghani M., Kiani S., Payabvash S., Riazi K., Honar H., Pasalar P., Mirazi N., Amanlou M., Farsam H., Dehpour A.R. Homocysteine alterations in experimental cholestasis and its subsequent cirrhosis. Life Sci. 2005;76(21):24972512. DOI 10.1016/j.lfs.2004.12.009

14. Felizardo R.J.F., Watanabe I.K.M., Dardi P., Rossoni L.V., Câmara N.O.S. The interplay among gut microbiota, hypertension and kidney diseases: the role of short-chain fatty acids. Pharmacol. Res. 2019;141:366-377. DOI 10.1016/j.phrs.2019.01.019

15. Fomenko M.V., Yanshole L.V., Tsentalovich Y.P. Stability of metabolomic content during sample preparation: blood and brain tissues. Metabolites. 2022;12(9):811. DOI 10.3390/metabo12090811

16. Fürstenau C.R., Trentin D. da S., Gossenheimer A.N., Ramos D.B., Casali E.A., Barreto-Chaves M.L.M., Sarkis J.J.F. Ectonucleo tidase activities are altered in serum and platelets of L-NAME-treated rats. Blood Cells Mol. Dis. 2008;41(2):223-229. DOI 10.1016/j.bcmd.2008.04.009

17. Ganguly P., Alam S.F. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr. J. 2015;14(1):6. DOI 10.1186/1475-2891-14-6

18. Gupta V. Mineralocorticoid hypertension. Indian J. Endocrinol. Metab. 2011;15(Suppl.4):S298-S312. DOI 10.4103/2230-8210.86972

19. Hong S., Zhai B., Pissios P. Nicotinamide N-methyltransferase interacts with enzymes of the methionine cycle and regulates methyl donor metabolism. Biochemistry. 2018;57(40):5775-5779. DOI 10.1021/acs.biochem.8b00561

20. Kannt A., Pfenninger A., Teichert L., Tönjes A., Dietrich A., Schön M.R., Klöting N., Blüher M. Association of nicotinamide-Nmethyltransferase mRNA expression in human adipose tissue and the plasma concentration of its product, 1-methylnicotinamide, with insulin resistance. Diabetologia. 2015;58(4):799-808. DOI 10.1007/s00125-014-3490-7

21. Kim S., Goel R., Kumar A., Qi Y., Lobaton G., Hosaka K., Mohammed M., Handberg E.M., Richards E.M., Pepine C.J., Raizada M.K. Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure. Clin. Sci. 2018; 132(6):701-718. DOI 10.1042/CS20180087

22. Markel A.L. Development of a new strain of rats with inherited stressinduced arterial hypertension. In: Sassard J. (Ed.) Genetic Hypertension. London, UK: John Libbey & Company, 1992;218: 405-407

23. McGregor D.O., Dellow W.J., Lever M., George P.M., Robson R.A., Chambers S.T. Dimethylglycine accumulates in uremia and predicts elevated plasma homocysteine concentrations. Kidney Int. 2001; 59(6):2267-2272. DOI 10.1046/j.1523-1755.2001.00743.x

24. Niewczas M.A., Mathew A.V., Croall S., Byun J., Major M., Sabisetti V.S., Smiles A., Bonventre J.V., Pennathur S., Krolewski A.S. Circulating modified metabolites and a risk of ESRD in patients with type 1 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Care. 2017; 40(3):383-390. DOI 10.2337/dc16-0173

25. Niwa T., Takeda N., Yoshizumi H. RNA metabolism in uremic patients: accumulation of modified ribonucleosides in uremic serum: technical note. Kidney Int. 1998;53(6):1801-1806. DOI 10.1046/j.1523-1755.1998.00944.x

26. Nyhan W.L. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. Mol. Genet. Metab. 2005;86(1-2):25-33. DOI 10.1016/j.ymgme.2005.07.027

27. Paré G., Chasman D.I., Parker A.N., Zee R.R.Y., Mälarstig A., Seedorf U., Collins R., Watkins H., Hamsten A., Miletich J.P., Ridker P.M. Novel associations of CPS1, MUT, NOX4, and DPEP1 with plasma homocysteine in a healthy population: a genome-wide evaluation of 13 974 participants in the Women’s Genome Health Study. Circ. Cardiovasc. Genet. 2009;2(2):142-150. DOI 10.1161/CIRCGENETICS.108.829804

28. Seryapina A.A., Malyavko A.A., Polityko Y.K., Yanshole L.V., Tsentalovich Y.P., Markel A.L. Metabolic profile of blood serum in experimental arterial hypertension. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2023;27(5): 530-538. DOI 10.18699/vjgb-23-64

29. Tsentalovich Y.P., Zelentsova E.A., Yanshole L.V., Yanshole V.V., Odud I.M. Most abundant metabolites in tissues of freshwater fish pike-perch (Sander lucioperca). Sci. Rep. 2020;10(1):17128. DOI 10.1038/s41598-020-73895-3

30. Tuchman M., Lee B., Lichter-Konecki U., Summar M.L., Yudkoff M., Cederbaum S.D., Kerr D.S., Diaz G.A., Seashore M.R., Lee H.S., McCarter R.J., Krischer J.P., Batshaw M.L. Cross-sectional multicenter study of patients with urea cycle disorders in the United States. Mol. Genet. Metab. 2008;94(4):397-402. DOI 10.1016/j.ymgme.2008.05.004

31. Ungerstedt J.S., Heimersson K., Söderström T., Hansson M. Nicotinamide inhibits endotoxin-induced monocyte tissue factor expression. J. Thromb. Haemost. 2003;1(12):2554-2560. DOI 10.1046/j.1538-7836.2003.00463.x

32. Visinoni S., Fam B.C., Blair A., Rantzau C., Lamont B.J., Bouwman R., Watt M.J., Proietto J., Favaloro J.M., Andrikopoulos S. Increased glucose production in mice overexpressing human fructose-1,6-bisphosphatase in the liver. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008; 295(5):E1132-E1141. DOI 10.1152/ajpendo.90552.2008

33. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. Br. Med. J. 2002;325(7374):1202-1206. DOI 10.1136/bmj.325.7374.1202

34. Xu J., Chen Q., Cai M., Han X., Lu H. Ultra-high performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry-based metabolomics study of diabetic distal symmetric polyneuropathy. J. Diabetes Investig. 2023;14(9):1110-1120. DOI 10.1111/jdi.14041

35. Yang T., Santisteban M.M., Rodriguez V., Li E., Ahmari N., Carvajal J.M., Zadeh M., Gong M., Qi Y., Zubcevic J., Sahay B., Pepine C.J., Raizada M.K., Mohamadzadeh M. Gut dysbiosis is linked to hypertension. Hypertension. 2015;65(6):1331-1340. DOI 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05315

36. Yilmaz M.S., Coskun C., Suzer O., Yalcin M., Mutlu D., Savci V. Hypotensive effects of intravenously administered uridine and cytidine in conscious rats: involvement of adenosine receptors. Eur. J. Pharmacol. 2008;584(1):125-136. DOI 10.1016/j.ejphar.2008.01.044

37. Zeisel S.H. Choline: an essential nutrient for humans. Nutrition. 2000; 16(7-8):669-671. DOI 10.1016/S0899-9007(00)00349-X

38. Zelentsova E.A., Yanshole L.V., Melnikov A.D., Kudryavtsev I.S., Novoselov V.P., Tsentalovich Y.P. Post-mortem changes in metabolomic profiles of human serum, aqueous humor and vitreous humor. Metabolomics. 2020;16(7):80. DOI 10.1007/s11306-020-01700-3

39. Zhang A., Sun H., Wu X., Wang X. Urine metabolomics. Clin. Chim. Acta. 2012;414:65-69. DOI 10.1016/j.cca.2012.08.016