Компьютерное моделирование особенностей взаимодействий IL-1 с его рецепторами при шизофрении

Одной из основных теорий развития шизофрении является генетическая, свидетельствующая о вовлечении наследственных факторов в различные процессы, в том числе воспаление. Показано, что воспалительные реакции, протекающие в микроглии, могут влиять на развитие заболевания. Также установлено, что генетически обусловленные изменения IL-1 могут способствовать шизофрении, подтверждая роль кластера генов IL-1 в восприимчивости к болезням. Целью работы была компьютерная оценка структурных взаимодействий белков IL-1 с их рецепторами при шизофрении. Использовалась база данных DisGeNET,  позволяющая оценить достоверность выявленных полиморфизмов IL-1. Проведен поиск полиморфизмов с помощью NCBI PubMed. Сервис NCBI Protein использовался для поиска и анализа положения на хромосоме найденных полиморфизмов. Из базы данных Protein Data Bank были извлечены структуры для проведения моделирования. Моделирование белков выполнялось с помощью сервера SWISS-MODEL, а моделирование белковых взаимодействий – с помощью PRISM. В настоящем исследовании впервые проведено прогнозирование взаимодействий белков IL-1α, IL-1β и IL-1RA с учетом наличия в последовательности соответствующих генов однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с шизофренией. Показано, что наличие ассоциированного с шизофренией полиморфизма rs315952 гена белка IL-1RA может привести к ослаблению связи IL-1RA с рецепторами и, предположительно, к запуску сигнального пути IL-1 путем разрыва либо ослабления связи IL-1RA с рецепторами и связыванием IL-1 с ними, что, возможно, вызовет изменение иммунного ответа. Полученные данные вносят теоретический вклад в развитие представлений о молекулярных механизмах влияния наследственных факторов шизофрении на взаимодействия белков семейства IL-1, играющих важную роль в процессах иммунной системы.

1. Acuner Ozbabacan S.E., Gursoy A., Nussinov R., Keskin O. The structural pathway of interleukin 1 (IL-1) initiated signaling reveals mechanisms of oncogenic mutations and SNPs in inflammation and cancer. PLoS Comput. Biol. 2014;10(2):e1003470. DOI 10.1371/journal.pcbi.1003470

2. Allan S.M., Tyrrell P.J., Rothwell N.J. Interleukin-1 and neuronal injury. Nat. Rev. Immunol. 2005;5(8):629-640. DOI 10.1038/nri1664

3. Aytuna A.S., Gursoy A., Keskin O. Prediction of protein-protein interactions by combining structure and sequence conservation in protein interfaces. Bioinformatics. 2005;21(12):2850-2855. DOI 10.1093/bioinformatics/bti443

4. Baspinar A., Cukuroglu E., Nussinov R., Keskin O., Gursoy A. PRISM: a web server and repository for prediction of protein-protein interactions and modeling their 3D complexes. Nucleic Acids Res. 2014; 42(W1):W285-W289. DOI 10.1093/nar/gku397

5. Ben Nejma M., Zaabar I., Zaafrane F., Thabet S., Mechri A., Gaha L., Ben Salem K., Bel Hadj Jrad B. A gender­specific association of interleukin 1 receptor antagonist polymorphism with schizophrenia susceptibility. Acta Neuropsychiatr. 2013;25(6):349-355. DOI 10.1017/neu.2012.32

6. Bochkov N.P. Clinical Genetics. Moscow: GEOTAR-Media, 2011 (in Russian)

7. Chu C.S., Li D.J., Chu C.L., Wu C.C., Lu T. Decreased IL-1ra and NCAM-1/CD56 serum levels in unmedicated patients with schizophrenia before and after antipsychotic treatment. Psychiatry Investig. 2018;15(7):727-732. DOI 10.30773/pi.2017.11.10

8. Dinarello C.A. The interleukin-1 family: 10 years of discovery. FASEB J. 1994;8(15):1314-1325

9. Dinarello C.A. Overview of the IL­1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol. Rev. 2018;281(1):8-27. DOI 10.1111/imr.12621

10. Fatjó-Vilas M., Pomarol-Clotet E., Salvador R., Monté G.C., Gomar J.J., Sarró S., Ortiz-Gil J., Aguirre C., Landín-Romero R., Guerrero-Pedraza A., Papiol S., Blanch J., McKenna P.J., Fañanás L. Effect of the interleukin­1β gene on dorsolateral prefrontal cortex function in schizophrenia: a genetic neuroimaging study. Biol. Psychiatry. 2012;72(9):758-765. DOI 10.1016/j.biopsych.2012.04.035

11. Frodl T., Amico F. Is there an association between peripheral immune markers and structural/functional neuroimaging findings? Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2014;48:295-303. DOI 10.1016/j.pnpbp.2012.12.013

12. Gao M., Skolnick J. New benchmark metrics for protein-protein docking methods. Proteins. 2011;79(5):1623-1634. DOI 10.1002/prot.22987

13. Hadarovich A.Y., Kalinouski A.A., Tuzikov A.V. Protein homodimers structure prediction based on deep neural network. Informatika = Informatics. 2020;17(2):44-53. DOI 10.37661/1816-0301-2020-17-2-44-53 (in Russian)

14. Hudson Z.D., Miller B.J. Meta-analysis of cytokine and chemokine genes in schizophrenia. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2018; 12(3):121-129B. DOI 10.3371/CSRP.HUMI.070516

15. Kapelski P., Skibinska M., Maciukiewicz M., Wilkosc M., Frydecka D., Groszewska A., Narozna B., Dmitrzak-Weglarz M., Czerski P., Pawlak J., Rajewska-Rager A., Leszczynska-Rodziewicz A., Slopien A., Zaremba D., Twarowska-Hauser J. Association study of functional polymorphisms in interleukins and interleukin receptors genes: IL1A, IL1B, IL1RN, IL6, IL6R, IL10, IL10RA and TGFB1 in schizophrenia in Polish population. Schizophr. Res. 2015;169(1-3): 1-9. DOI 10.1016/j.schres.2015.10.008

16. Kapelski P., Skibinska M., Maciukiewicz M., Pawlak J., Dmitrzak-Weglarz M., Szczepankiewicz A., Zaremba D., Twarowska-Hauser J. An association between functional polymorphisms of the interleukin 1 gene complex and schizophrenia using transmission disequilibrium test. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). 2016;64(Suppl.1): 161-168. DOI 10.1007/s00005-016-0434-6

17. Katila H., Hänninen K., Hurme M. Polymorphisms of the interleukin-1 gene complex in schizophrenia. Mol. Psychiatry. 1999;4(2):179-181. DOI 10.1038/sj.mp.4000483

18. Kim S.J., Lee H.J., Koo H.G., Kim J.W., Song J.Y., Kim M.K., Shin D.H., Jin S.Y., Hong M.S., Park H.J., Yoon S.H., Park H.K., Chung J.H. Impact of IL-1 receptor antagonist gene polymorphism on schizophrenia and bipolar disorder. Psychiatr Genet. 2004;14(3): 165-167. DOI 10.1097/00041444-200409000-00009

19. Krieger E., Vriend G. YASARA View – molecular graphics for all devices – from smartphones to workstations. Bioinformatics. 2014; 30(20):2981-2982. DOI 10.1093/bioinformatics/btu426

20. Kuzu G., Gursoy A., Nussinov R., Keskin O. Exploiting conformational ensembles in modeling protein-protein interactions on the proteome scale. J. Proteome Res. 2013;12(6):2641-2653. DOI 10.1021/pr400006k

21. Liu X., Nemeth D.P., McKim D.B., Zhu L., DiSabato D.J., Berdysz O., Gorantla G., Oliver B., Witcher K.G., Wang Y., Negray C.E., Vegesna R.S., Sheridan J.F., Godbout J.P., Robson M.J., Blakely R.D., Popovich P.G., Bilbo S.D., Quan N. Cell­type­specific interleukin 1 receptor 1 signaling in the brain regulates distinct neuroimmune activities. Immunity. 2019;50(2):317-333.e6. DOI 10.1016/j.immuni.2018.12.012

22. McClay J.L., Adkins D.E., Aberg K., Bukszár J., Khachane A.N., Keefe R.S., Perkins D.O., McEvoy J.P., Stroup T.S., Vann R.E., Beardsley P.M., Lieberman J.A., Sullivan P.F., van den Oord E.J. Genome-wide pharmacogenomic study of neurocognition as an indicator of antipsychotic treatment response in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2011;36(3):616-626. DOI 10.1038/npp 2010.193

23. Miyaoka T., Wake R., Hashioka S., Hayashida M., Oh-Nishi A., Azis I.A., Izuhara M., Tsuchie K., Araki T., Arauchi R., Abdullah R.A., Horiguchi J. Remission of psychosis in treatment-resistant schizophrenia following bone marrow transplantation: a case report. Front. Psychiatry. 2017;8:174. DOI 10.3389/fpsyt.2017.00174

24. Müller N. COX­2 inhibitors, aspirin, and other potential anti­inflammatory treatments for psychiatric disorders. Front. Psychiatry. 2019; 10:375. DOI 10.3389/fpsyt.2019.00375

25. Papiol S., Molina V., Desco M., Rosa A., Reig S., Gispert J.D., Sanz J., Palomo T., Fañanás L. Ventricular enlargement in schizophrenia is associated with a genetic polymorphism at the interleukin-1 receptor antagonist gene. Neuroimage. 2005;27(4):1002-1006. DOI 10.1016/j.neuroimage.2005.05.035

26. Papiol S., Molina V., Rosa A., Sanz J., Palomo T., Fañanás L. Effect of interleukin­1β gene functional polymorphism on dorsolateral prefrontal cortex activity in schizophrenic patients. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2007;144B(8):1090-1093. DOI 10.1002/ajmg.b.30542

27. Piñero J., Ramírez-Anguita J.M., Saüch-Pitarch J., Ronzano F., Centeno E., Sanz F., Furlong L.I. The DisGeNET knowledge platform for disease genomics: 2019 update. Nucleic Acids Res. 2020;48(D1): D845-D855. DOI 10.1093/nar/gkz1021

28. Sasayama D., Hori H., Teraishi T., Hattori K., Ota M., Iijima Y., Tatsumi M., Higuchi T., Amano N., Kunugi H. Possible association between interleukin­1β gene and schizophrenia in a Japanese population. Behav. Brain Funct. 2011;7:35. DOI 10.1186/1744-9081-7-35

29. Sayers E.W., Beck J., Bolton E.E., Bourexis D., Brister J.R., Canese K., Comeau D.C., Funk K., Kim S., Klimke W., Marchler-Bauer A., Landrum M., Lathrop S., Lu Z., Madden T.L., O’Leary N., Phan L., Rangwala S.H., Schneider V.A., Skripchenko Y., Wang J., Ye J., Trawick B.W., Pruitt K.D., Sherry S.T. Database resources of the National Center for Biotechnology Information. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D10-D17. DOI 10.1093/nar/gkaa892

30. Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., Baker J., Phan L., Smigielski E.M., Sirotkin K. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-311. DOI 10.1093/nar/29.1.308

31. Shirts B.H., Wood J., Yolken R.H., Nimgaonkar V.L. Association study of IL10, IL1β, and IL1RN and schizophrenia using tag SNPs from a comprehensive database: suggestive association with rs16944 at IL1β. Schizophr. Res. 2006;88(1-3):235-244. DOI 10.1016/j.schres.2006.06.037

32. Sommer I.E., van Bekkum D.W., Klein H., Yolken R., de Witte L., Talamo G. Severe chronic psychosis after allogeneic SCT from a schizophrenic sibling. Bone Marrow Transplant. 2015;50(1):153-154. DOI 10.1038/bmt.2014.221

33. Tuncbag N., Gursoy A., Nussinov R., Keskin O. Predicting proteinprotein interactions on a proteome scale by matching evolutionary and structural similarities at interfaces using PRISM. Nat. Protoc. 2011;6(9):1341-1354. DOI 10.1038/nprot.2011.367

34. Tuncbag N., Keskin O., Nussinov R., Gursoy A. Fast and accurate modeling of protein-protein interactions by combining template-interface docking with flexible refinement. Squirrels. 2012;80(4):1239-1249. DOI 10.1002/prot.24022

35. Vilalta A., Brown G.C. Neurophagy, the phagocytosis of live neurons and synapses by glia, contributes to brain development and disease. FEBS J. 2018;285(19):3566-3575. DOI 10.1111/febs.14323

36. Waterhouse A., Bertoni M., Bienert S., Studer G., Tauriello G., Gumienny R., Heer F.T., Beer T.A.P., Rempfer C., Bordoli L., Lepore R., Schwede T. SWISS-MODEL: homology modelling of protein structures and complexes. Nucleic Acids Res. 2018;46(W1):W296-W303. DOI 10.1093/nar/gky427

37. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) pathway. Sci. Signal. 2010;3(105):cm1. DOI 10.1126/scisignal.3105cm1

38. Xu M., He L. Convergent evidence shows a positive association of interleukin-1 gene complex locus with susceptibility to schizophrenia in the Caucasian population. Schizophr. Res. 2010;120(1-3):131142. DOI 10.1016/j.schres.2010.02.1031

39. Yoshida M., Shiroiwa K., Mouri K., Ishiguro H., Supriyanto I., RattaApha W., Eguchi N., Okazaki S., Sasada T., Fukutake M., Hashimoto T., Inada T., Arinami T., Shirakawa O., Hishimoto A. Haplotypes in the expression quantitative trait locus of interleukin­1β gene are associated with schizophrenia. Schizophr. Res. 2012;140(1-3):185-191. DOI 10.1016/j.schres.2012.06.031

40. Zanardini R., Bocchio-Chiavetto L., Scassellati C., Bonvicini C., Tura G.B., Rossi G., Perez J., Gennarelli M. Association between IL­1β­511C/T and IL­1RA (86bp)n repeats polymorphisms and schizophrenia. J. Psychiatr. Res. 2003;37(6):457-462. DOI 10.1016/s0022-3956(03)00072-4

41. Zhou Y., Peng W., Wang J., Zhou W., Zhou Y., Ying B. Plasma levels of IL-1Ra are associated with schizophrenia. Psychiatry. Clin. Neurosci. 2019;73(3):109-115. DOI 10.1111/pcn.12794