Поведенческое фенотипирование мышей с нокаутом по фактору некроза опухоли

Фактор некроза опухоли (ФНО) – это цитокин, обладающий как патологической, так и гомеостатической функцией в централь­ной нервной системе (ЦНС). Показано участие ФНО в меха­низме таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и рассеянный склероз. Тем не менее роль ФНО в ЦНС в нормальных физиологических условиях изучена слабо. В Институте молекуляр­ной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН группой С.А. Недоспа­сова была создана линия мышей с нокаутом по ФНО (TNFKO) на основе генома линии C57Bl/6 (WT). В нашей работе мы сравнивали поведение половозрелых самцов TNFKO и WT в стандартной батарее тестов, включающей «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт» и «принудительное плавание». Мы показали, что дефицит ФНО не влияет на двигательную активность и исследовательское поведение мышей в тесте «открытое поле». Тем не менее в этом тесте мыши TNFKO больше времени проводили в центре арены по сравнению с мышами WT, но при этом имели выше уровень дефекаций и ниже длительность стоек. Этот результат свидетельствует о том, что легкий стресс в тесте «открытое поле» скорее дезориентирует мышей TNFKO, чем вызывает у них тревогу. Не было обнаружено различий по выраженности тревожности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» и депрессивно-подобного поведе- ния в тесте «принудительное плавание» между мышами этих линий. Полученные данные позволяют предположить, что отсут­ствие данного цитокина влечет за собой изменения в нейрофункциональных взаимодействиях, что приводит к изменению у мышей ответа на легкий стресс в тесте «открытое поле».

фактор некроза опухоли, нокаутные мыши, открытое поле, приподнятый крестообразный лабиринт, принудительное плавание

1. Belzung C., Griebel G. Measuring normal and pathological anxiety-like behavior in mice: a review. Behav. Brain Res. 2001;125:141-149.

2. Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease. J. Pathol. 2008; 214(2):149-160. DOI: 10.1002/path.2287

3. Camara M.L., Corrigan F., Jaehne E.J., Jawahar M.C., Anscomb H., Koerner H., Baune B.T. TNF-α and its receptors modulate complex behaviours and neurotrophins in transgenic mice. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(12):3102-3114. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2013.09.010

4. Crawley J.N. Behavioral phenotyping strategies for mutant mice. Neuron. 2008;57:809-818.

5. Cryan J.F., Mombereau C. In search of a depressive mouse: utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice. Mol. Psychiatry. 2004;9:326-357.

6. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? Brain Behav. Immun. 2001;15(1):7-24.

7. Denenberg V.H. Open-field behavior in the rat: What does it mean? Ann. N.Y. Acad. Sci. 1969;159:852-859.

8. Drutskaya M.S., Ortiz M., Liepinsh D.J., Kuprash D.V., Nedospasov S.A., Keller J.R. Inhibitory effects of tumor necrosis factor on hematopoiesis seen in vitro are translated to increased numbers of both committed and multipotent progenitors in TNF-deficient mice. Exp. Hematol. 2005;33(11):1348-1356.

9. Golan H., Levav T., Mendelsohn A., Huleihel M. Involvement of tumor necrosis factor alpha in hippocampal development and function. Cereb. Cortex. 2004;14(1):97-105.

10. Kaster M.P., Gadotti V.M., Calixto J.B., Santos A.R., Rodrigues A.L. Depressive-like behavior induced by tumor necrosis factor-α in mice. Neuropharmacology. 2012;62(1):419-426. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.018

11. Körner H., Cook M., Riminton D.S., Lemckert F.A., Hoek R.M., Ledermann B., Kontgen F., Fazekas de St. Groth B., Sedgwick J.D. Distinct roles for lymphotoxin-alpha and tumor necrosis factor in organogenesis and spatial organization of lymphoid tissue. Eur. J. Immunol. 1997;27(10):2600-2609.

12. Kulikov A.V., MorozovaM.V., Kulikov V.A., Kirichuk V.S., Popova N.K. Automated analysis of antidepressants’ effect on the forced swim test. J. Neurosci. Meth. 2010;191:26-31.

13. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. Automated measurement of special preference in the open field test with transmitted lighting. J. Neurosci. Meth. 2008;170:345-351.

14. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikova E.A., Volcho K.P., Khomenko T.M., Salakhutdinov N.F., Popova N.K. Antidepressant activity of 8-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,5-benzopentathiepin-6-amine hydrochloride (TC-2153): Comparison with classical antidepressants. Lett. Drug Design Discov. 2014;11:169-173.

15. Kuprash D.V., Tumanov A.V., Liepinsh D.J., Koroleva E.P., Drutskaya M.S., Kruglov A.A., Shakhov A.N., Southon E., Murphy W.J., Tessarollo L., Grivennikov S.I., Nedospasov S.A. Novel tumor necrosis factor-knockout mice that lack Peyer’s patches. Eur. J. Immunol. 2005;35(5):1592-1600.

16. Li J., Ramenaden E.R., Peng J., Koito H., Volpe J.J., Rosenberg P.A. Tumor necrosis factor alpha mediates lipopolysaccharide-induced microglial toxicity to developing oligodendrocytes when astrocytes are present. J. Neurosci. 2008;28(20):5321-5330. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3995-07.2008

17. Marino M.W., Dunn A., Grail D., Inglese M., Noguchi Y., Richards E., Jungbluth A., Wada H., Moore M., Williamson B., Basu S., Old L.J. Characterization of tumor necrosis factor-deficient mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997;94(15):8093-8098.

18. McAfoose J., Koerner H., Baune B.T. The effects of TNF deficiency on age-related cognitive performance. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(4):615-619. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2008.10.006

19. McCoy M.K., Tansey M.G. TNF signaling inhibition in the CNS: implications for normal brain function and neurodegenerative disease. J. Neuroinflammation. 2008;5(45). DOI: 10.1186/1742-2094-5-45

20. Milner L.C., Crabbe J.C. Threemurine anxiety models:resultsfrommultiple inbred strain comparison. Genes Brain Behav. 2008;7:496-505.

21. Montgomery S.L., Bowers W.J. Tumor necrosis factor-alpha and the roles it plays in homeostatic and degenerative processes within the central nervous system. J. Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(1): 42-59. DOI: 10.1007/s11481-011-9287-2

22. Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient mice: a critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J. Exp. Med. 1996;184(4):1397-1411.

23. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J. Neurosci. Meth. 1985;14:149-167.

24. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977;266:730-732.

25. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur. J. Pharmacol. 2003;463:3-33.

26. Schioppa T., Moore R., Thompson R.G., Rosser E.C., Kulbe H., Nedospasov S., Mauri C., Coussens L.M., Balkwill F.R. B regulatory cells and the tumor-promoting actions of TNF-? during squamous carcinogenesis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011;108(26):10662-10667. DOI: 10.1073/pnas.1100994108

27. Standford C. The open field test: reinventing the weel. J. Psychopharmacol. 2007;21:134-135.

28. Tecott L.H. The genes and brain of mice and men. Am. J. Psychiatry. 2003;160:646-656.

29. Wahlsten D., Rustay N.R., Metten P., Crabbe J.C. In search of a better mouse test. Trends Neurosci. 2003;26:132-136.

30. Willner P. Animal models of depression: an overview. Pharmacol. Ther. 1990;45:425-455.

31. Willner P., Mitchell P.J. The validity of animal models of predisposition to depression. Behav. Pharmacol. 2002;13:169-188.

32. Yamada K., Iida R., Miyamoto Y., Saito K., Sekikawa K., Seishima M., Nabeshima T. Neurobehavioral alterations in mice with a targeted deletion of the tumor necrosis factor-alpha gene: implications for emotional behavior. J. Neuroimmunol. 2000;111(1/2):131-8.