Репродуктивные эффекты нокаута гена фактора некроза опухолей (TNF) у мышей

Фактор некроза опухолей (TNF) является мультифункциональным цитокином, который играет важную роль в гомеостазе. При повышенных концентрациях этот цитокин может вызывать различные патофизиологические процессы, в частности негативно влиять и на разные звенья репродуктивного процесса. В физиологических концентрациях TNF обеспечивает поддержание баланса между апоптозом и выживаемостью мужских гамет. Широкое применение системной блокировки TNF при лечении ряда аутоиммунных заболеваний ставит вопрос о возможных последствиях такой терапии для репродуктивных функций человека. В данной работе у мышей с нокаутом TNF (TNF-/-) были исследованы: поведенческие взаимодействия самцов с самками, сперматогенез, фертильная эффективность самцов и особенности эмбрионального развития потомков. Результаты репродуктивного фенотипирования мышей с нокаутом гена TNF показали, что данный цитокин вовлечен в регуляцию полового поведения, сперматогенеза, пре- и постимплантационного развития потомков. Полный генетический нокаут гена TNF снижает репродуктивную эффективность мышей, что выражается в меньшем числе жизнеспособных эмбрионов при внутрилинейных скрещиваниях особей TNF-/- по сравнению с таковыми при скрещиваниях животных дикого типа TNF+/+. Причиной меньшей плодовитости является увеличение доимплатационных эмбриональных потерь при внутрилинейных скрещиваниях мышей линии TNF-/-. В свою оче­редь доимплантационные потери у самок TNF-/- могут быть обусловлены азоспермией у самцов этого генотипа. Кроме того, исследованные генотипы различаются по чувствительности репродуктивной функции к стимулирующему влиянию самок. Взаимодействие с самками увеличивало концентрацию сперматозоидов в эпидидимисах самцов обеих генетических линий, при­чем наиболее выраженно – у особей с нокаутом по гену TNF, что приводило к увеличению в эпидидимисах незрелых форм сперма­тозоидов. Полученные данные свидетельствуют о том, что сниженная экспрессия TNF может быть одной из причин бесплодия, а также указывают на возможные механизмы этого явления.

фактор некроза опухоли (TNF), мыши с нокаутом TNF, сперматогенез, пре- и постнатальное развитие потомков, половое поведение

1. Астраханцева И.В., Ефимов Г.А., Друц­кая М.С., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Современная антицитокиновая терапия аутоиммунных заболеваний. Биохимия. 2014;12:1605-1616.

2. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медицина, 1982.

3. Друцкая М.С., Ефимов Г.А., Зварцев Р.В., Чащина А.А., Чудаков Д.М., Тиллиб С.В., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Экспериментальные модели артрита, патогенез которых связан c экспрессией фактора некроза опухолей (TNF). Биохимия. 2014;12:16481656.

4. Agarwal A., Sharma R.K., Nelson D.R. New semen quality scores developed by principal component analysis of semen characteristics. J. Androl. 2003;24(3):343-352.

5. Bulletti C., Flamigni C., Giacomucci E. Reproductive failure due to spontaneous abortion and recurrent miscarriage. Hum. Reprod. Update. 1996;2( 2):P.118-1

6. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh J., Kruglov A.A., Marakusha I., Shakhov A.N., Murakami T., Druts­kaya L.N., Förster I., Clausen B.E., Tessarollo L., Ryffel B., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced byt cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity. 2005;22(1):93-104.

7. Holdcraft R.W., Braun R.E. Hormonal regulation of spermatogenesis. Intern. J. Androl. 2004;27:335-342.

8. McLachlan R.I., Wreford N.G., Meachem J., De Kretser D.M., Robertson D.M. Effects of testosterone on spermatogenic cell populations in the adult rat. Biol. Reprod. 1994;51(5):945-955.

9. Moshkin M.P., Gerlinskaya L.A., Evsikov V.I. The role of the immune system in behavioural strategies of reproduction. J. Reprod. Dev. 2000;46:341-365.

10. Pentikäinen V., Erkkilä K., Suomalainen L., Otala M., Pentikäinen M.O., Parvinen M., Dunkel L. TNF alpha down-regulates the Fasligand and inhibits germ cell apoptosis in the human testis J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;86(9):4480-4488

11. Perdichizzi A., Nicoletti F., La Vignera S., Barone N., D’Agata R., Vicari E., Calogero A. Effects of tumour necrosis factor-α on human sperm motility and apoptosis. J. Clin. Immunol. 2007;27:341-365.

12. Pérez C.V., Theas M.S., Jacobo P.V., Jarazo-Dietrich S., Guazzone V.A., Lustig L. Dual role of immune cells in the testis. Spermatogenesis. 2013;3(1):e23870. DOI: 10.4161

13. Perry G., Cash A.D., Smith M.A. Alzheimer disease and oxidative stress. J. Biomed. Biotechnol. 2002;2(3):120-123.

14. Prather A.A., Rabinovitz M., Pollock B.G., Lotrich F.E. Cytokine-induced depression during IFN-alpha treatment: the role of IL-6 and sleep quality. Brain Behav. Immun. 2009;23(8):1109-1116. DOI: 10.1016/j.bbi.2009

15. Raison C.L., Rye D.B., Woolwine B.J., Vogt G.J., Bautista B.M., Spivey J.R., Miller A.H. Chronic interferon-alpha administration disrupts sleep continuity and depth in patients with hepatitis C: association with fatigue, motor slowing, and increased evening cortisol. Biol. Psychiatry. 2010;15(10):942-949. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010

16. Ramón M., Soler A.J., Ortiz J.A., García-Alvarez O., Maroto-Morales A., Roldan E.R.S., Garde J.J. Sperm population structure and male fertility. Biol. Reprod. 2013;7(89):110.

17. Riccioli A., Starace D., D’Alessio A., Starace G., Padula F., De Cesaris P., Filippini A., Ziparo E. TNF-alpha and IFN-gamma regulate expression and function of the Fas system in the seminiferous epithelium. J. Immunol. 2000;15(165):743-749.

18. Suh J.H., Gong E.Y., Hong C.Y., Park E., Ahn R.S., Park K.S., Lee K. Reduced testicular steroidogenesis in tumor necrosis factor-alpha knockout mice. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008;112(1/3): 117-121.

19. Sultan B., May L.A., Lane A. P. The role of TNF-α in inflammatory olfactory loss. Laryngoscope. 2011;121(11):2481-2486.

20. Suominen J.S., Wang Y., Kaipia A., Toppari J. Tumor necrosis factoralpha (TNF-alpha) promotes cell survival during spermatogenesis, and this effect can be blocked by infliximab, a TNF-alpha antagonist. Eur. J. Endocrinol. 2004;151(5):629-640.

21. Theas M.S., Rival C., Jarazo-Dietrich S., Jacobo P., Guazzone V.A., Lustig L. Tumour necrosis factor-a released by testicular macrophages induces apoptosis of germ cells in autoimmune orchitis. Hum. Reprod. 2008;23(8):1865-1872.

22. Wosnitzer M., Goldstein M., Hardy M.P. Review of Azoospermia. Spermatogenesis. 2014;31(4):e28218.

23. Wride M.A., Sanders E.J. Potential roles for tumour necrosis factor alpha during embryonic development. Anat. Embryol. (Berl). 1995;191(1):1-10.

24. Zalcman S.S., Siegel A. The neurobiology of aggression and rage: role of cytokines. Brain Behav. Immun. 2006;20(6):507-514.