Генетические аспекты лактазной недостаточности у коренного населения Сибири

Способность метаболизировать лактозу во взрослом состоянии связана с сохранением активности фермента лактазы. В европейских популяциях персистенция лактазы детерминируется главным образом наличием варианта rs4988235-T в гене MCM6, который увеличивает экспрессию гена LCT, кодирующего лактазу. Наиболее высокие показатели персистенции лактазы характерны для европейцев, а самые низкие – для населения Восточной Азии. Анализ опубликованных данных о распределении варианта rs4988235-C, связанного с гиполактазией, у населения Центральной Азии и Сибири выявил, что частота этого варианта увеличивается в северо-восточном направлении. В Центральной Азии частота этого аллеля составляет 87 %, на юге Сибири – 90.6 % и на северо-востоке Сибири – 92.9 %. Соответственно, в таком же географическом направлении убывает способность населения метаболизировать лактозу. Анализ палеогеномных данных показал, что более высокая частота аллеля rs4988235-T в популяциях Центральной Азии и Южной Сибири связана с распространением на восток древнего населения восточноевропейских степей начиная с эпохи бронзового века. Результаты анализа полиморфизма экзонов и прилегающих к ним интронов генов MCM6 и LCT у коренного населения Сибири свидетельствуют о возможности существования в восточноазиатских популяциях вариантов полиморфизма, потенциально связанных с метаболизмом лактозы. В популяциях Восточной Азии, в том числе в сибирских этнических группах, обнаружен участок гена MCM6 длиной ~26.5 тыс. пар нуклеотидов, включающий комбинацию аллелей rs4988285-A, rs2070069-G, rs3087353-T, rs2070068-A. Локусы rs4988285 и rs2070069 находятся в области энхансера, регулирующего активность гена LCT. Анализ палеогеномных последовательностей показал, что указанной выше комбинацией аллелей гена MCM6 характеризуются геномы денисовцев и неандертальцев. Таким образом, обнаруженный гаплотип, по всей видимости, является архаичным. Он мог быть унаследован от общего предка современных людей, неандертальцев и денисовцев, или же был приобретен в результате гибридизации с денисовцами или неандертальцами. Полученные данные свидетельствуют о возможной функциональной значимости архаичных вариантов полиморфизма гена MCM6. 

1. Anguita-Ruiz A., Aguilera C.M., Gil Á. Genetics of lactose intolerance: an updated review and online interactive world maps of phenotype and genotype frequencies. Nutrients. 2020;12(9):2689. DOI 10.3390/nu12092689

2. Bersaglieri T., Sabeti P.C., Patterson N., Vanderploeg T., Schaffner S.F., Drake J.A., Rhodes M., Reich D.E., Hirschhorn J.N. Genetic signatures of strong recent positive selection at the lactase gene. Am. J. Hum. Genet. 2004;74:1111-1120. DOI 10.1086/421051

3. Borinskaya S.A., Rebrikov D.V., Nefedova V.V., Kofiadi I.A., Sokolova M.V., Kolchina E.V., Kulikova E.A., Chernyshov V.N., Kutsev S.I., Polonikov A.V., Ivanov V.P., Kozlov A.I., Yankovsky N.K. Molecular diagnosis and frequencies of primary hypolactasia in populations of Russia and neighboring countries. Mol. Biol. 2006; 40(6):931-935. DOI 10.1134/S0026893306060124

4. Cardona A., Pagani L., Antao T., Lawson D.J., Eichstaedt C.A., Yngvadottir B., Shwe M.T.T., Wee J., Romero I.G., Raj S., Metspalu M., Villems R., Willerslev E., Tyler-Smith C., Malyarchuk B.A., Derenko M.V., Kivisild T. Genome-wide analysis of cold adaption in indigenous Siberian populations. PLoS One. 2014;9:e98076. DOI 10.1371/journal.pone.0098076

5. Coelho M., Luiselli D., Bertorelle G., Lopes A.I., Seixas S., Destro-Bisol G., Rocha J. Microsatellite variation and evolution of human lactase persistence. Hum. Genet. 2005;117(4):329-339. DOI 10.1007/s00439-005-1322-z

6. Enattah N.S., Sahi T., Savilahti E., Terwilliger J.D., Peltonen L., Järvelä I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nat. Genet. 2002;30(2):233-237. DOI 10.1038/ng826

7. Evershed R.P., Davey Smith G., Roffet-Salque M., Timpson A., Diekmann Y., Lyon M.S., Cramp L.J.E., … Tasić N., van Wijk I., Vostrovská I., Vuković J., Wolfram S., Zeeb-Lanz A., Thomas M.G. Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe. Nature. 2022;608(7922):336-345. DOI 10.1038/s41586-022-05010-7

8. Haeggström S., Ingelman-Sundberg M., Pääbo S., Zeberg H. The clinically relevant CYP2C8*3 and CYP2C9*2 haplotype is inherited from Neandertals. Pharmacogenomics J. 2022;22(4):247-249. DOI 10.1038/s41397-022-00284-6

9. Heyer E., Brazier L., Ségurel L., Hegay T., Austerlitz F., QuintanaMurci L., Georges M., Pasquet P., Veuille M. Lactase persistence in Central Asia: phenotype, genotype, and evolution. Hum. Biol. 2011; 83(3):379-392. DOI 10.3378/027.083.0304

10. Ingram C.J., Elamin M.F., Mulcare C.A., Weale M.E., Tarekegn A., Raga T.O., Bekele E., Elamin F.M., Thomas M.G., Bradman N., Swallow D.M. A novel polymorphism associated with lactose tolerance in Africa: multiple causes for lactase persistence? Hum. Genet. 2007;120(6):779-788. DOI 10.1007/s00439-006-0291-1

11. Irving-Pease E.K., Refoyo-Martínez A., Barrie W., Ingason A., Pearson A., Fischer A., Sjögren K.G., … Korneliussen T., Werge T., Allentoft M.E., Sikora M., Nielsen R., Racimo F., Willerslev E. The selection landscape and genetic legacy of ancient Eurasians. Nature. 2024;625(7994):312-320. DOI 10.1038/s41586-023-06705-1

12. Kato K., Ishida S., Tanaka M., Mitsuyama E., Xiao J.Z., Odamaki T. Association between functional lactase variants and a high abundance of Bifidobacterium in the gut of healthy Japanese people. PLoS One. 2018;13(10):e0206189. DOI 10.1371/journal.pone.0206189

13. Khabarova Y., Tornianen S., Tuomisto S., Järvelä I., Karhunen P., Isokoski M., Mattila K. Lactase non-persistent genotype influences milk consumption and gastrointestinal symptoms in Northern Russians. BMC Gastroenterol. 2011;11:124. DOI 10.1186/1471-230X11-124

14. Khabarova Y., Grigoryeva V., Tuomisto S., Karhunen P.J., Mattila K., Isokoski M. High prevalence of lactase non-persistence among indigenous nomadic Nenets, north-west Russia. Int. J. Circumpolar Health. 2012;71(1):1-6. DOI 10.3402/ijch.v71i0.17898

15. Kovalenko E., Vergasova E., Shoshina O., Popov I., Ilinskaya A., Kim A., Plotnikov N., Barenbaum I., Elmuratov A., Ilinsky V., Volokh O., Rakitko A. Lactase deficiency in Russia: multiethnic genetic study. Eur. J. Clin. Nutr. 2023;77(8):803-810. DOI 10.1038/s41430-023-01294-8

16. Kozlov A.I., Vershubskaya G.G. D-vitamin status and lactase persistence in European populations (review with the elements of metaanalysis. Vestnik Moskovskogo Universiteta. Seria XXIII. Antropologia = Moscow University Anthropology Bulletin. 2017;3:68-75 (in Russian)

17. Labrie V., Buske O.J., Oh E., Jeremian R., Ptak C., Gasiunas G., Maleckas A., Petereit R., Žvirbliene A., Adamonis K., Kriukienė E., Koncevičius K., Gordevičius J., Nair A., Zhang A., Ebrahimi S., Oh G., Šikšnys V., Kupčinskas L., Brudno M., Petronis A. Lactase nonpersistence is directed by DNA-variation-dependent epigenetic aging. Nat. Struct. Mol. Biol. 2016;23(6):566-573. DOI 10.1038/nsmb.3227

18. Leseva M.N., Grand R.J., Klett H., Boerries M., Busch H., BinderA.M., Michels K.B. Differences in DNA methylation and functional expression in lactase persistent and non-persistent individuals. Sci. Rep. 2018;8(1):5649. DOI 10.1038/s41598-018-23957-4

19. Liebert A., López S., Jones B.L., Montalva N., Gerbault P., Lau W., Thomas M.G., Bradman N., Maniatis N., Swallow D.M. World-wide distributions of lactase persistence alleles and the complex effects of recombination and selection. Hum. Genet. 2017;136(11-12):1445-1453. DOI 10.1007/s00439-017-1847-y

20. Mattar R., Monteiro M., Silva J.M., Carrilho F.J. LCT-22018G>A single nucleotide polymorphism is a better predictor of adult-type hypolactasia/lactase persistence in Japanese-Brazilians than LCT13910C>T. Clinics (Sao Paulo). 2010;65(12):1399. DOI 10.1590/s1807-59322010001200030

21. Olds L.C., Sibley E. Lactase persistence DNA variant enhances lactase promoter activity in vitro: functional role as a cis regulatory element. Hum. Mol. Genet. 2003;12(18):2333-2340. DOI 10.1093/hmg/ddg244

22. Pagani L., Lawson D.J., Jagoda E., Mörseburg A., Eriksson A., Mitt M., Clemente F., … Thomas M.G., Manica A., Nielsen R., Villems R., Willerslev E., Kivisild T., Metspalu M. Genomic analyses inform on migration events during the peopling of Eurasia. Nature. 2016; 538(7624):238-242. DOI 10.1038/nature19792

23. Pairo-Castineira E., Clohisey S., Klaric L., Bretherick A.D., Rawlik K., Pasko D., Walker S., … Maslove D., Ling L., McAuley D., Montgomery H., Walsh T., Pereira A.C., Renieri A.; GenOMICC Investigators; ISARIC4C Investigators; COVID-19 Human Genetics Initiative; 23andMe Investigators; BRACOVID Investigators; GenCOVID Investigators; Shen X., Ponting C.P., Fawkes A., Tenesa A., Caulfield M., Scott R., Rowan K., Murphy L., Openshaw P.J.M., Semple M.G., Law A., Vitart V., Wilson J.F., Baillie J.K. Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19. Nature. 2021; 591(7848):92-98. DOI 10.1038/s41586-020-03065-y

24. Peng M.S., He J.D., Zhu C.L., Wu S.F., Jin J.Q., Zhang Y.P. Lactase persistence may have an independent origin in Tibetan populations from Tibet, China. J. Hum. Genet. 2012;57(6):394-397. DOI 10.1038/jhg.2012.41

25. Pilipenko I.V., Pristyazhnyuk M.S., Kobzev V.F., Voevoda M.I., Pilipenko A.S. Polymorphism of the LCT gene regulatory region in Turkic-speaking populations of the Altay-Sayan region (southern Siberia). Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2016;20(6):887-893. DOI 10.18699/ VJ16.209 (in Russian)

26. Racimo F., Gokhman D., Fumagalli M., Ko A., Hansen T., Moltke I., Albrechtsen A., Carmel L., Huerta-Sanchez E., Nielsen R. Archaic adaptive introgression in TBX15/WARS2. Mol. Biol. Evol. 2017; 34(3):509-524. DOI 10.1093/molbev/msw283

27. Raz M., Sharon Y., Yerushalmi B., Birk R. Frequency of LCT-13910C/T and LCT-22018G/A single nucleotide polymorphisms associated with adult-type hypolactasia/lactase persistence among Israelis of different ethnic groups. Gene. 2013;519(1):67-70. DOI 10.1016/ j.gene.2013.01.049

28. Scott A., Reinhold S., Hermes T., Kalmykov A.A., Belinskiy A., Buzhilova A., Berezina N., … Krause R., Karapetian M., Stolarczyk E., Krause J., Hansen S., Haak W., Warinner C. Emergence and intensification of dairying in the Caucasus and Eurasian steppes. Nat. Ecol. Evol. 2022;6(6):813-822. DOI 10.1038/s41559-022-01701-6

29. Ségurel L., Bon C. On the evolution of lactase persistence in humans. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2017;8:297-319. DOI 10.1146/annurev-genom-091416-035340

30. Segurel L., Guarino-Vignon P., Marchi N., Lafosse S., Laurent R., Bon C., Fabre A., Hegay T., Heyer E. Why and when was lactase persistence selected for? Insights from Central Asian herders and ancient DNA. PLoS Biol. 2020;18(6):e3000742. DOI 10.1371/journal.pbio.3000742

31. Slon V., Mafessoni F., Vernot B., de Filippo C., Grote S., Viola B., Hajdinjak M., Peyregne S., Nagel S., Brown S., Douka K., HighamT., Kozlikin M.B., Shunkov M.V., Derevianko A.P., Kelso J., Meyer M., Prüfer K., Pääbo S. The genome of the offspring of a Neanderthal mother and a Denisovan father. Nature. 2018;561(7721):113-116. DOI 10.1038/s41586-018-0455-x

32. Sokolova M.V., Vasilyev E.V., Kozlov A.I., Rebrikov D.V., Senkeeva S.S., Kozhekbaeva Zh.M., Lyundup A.V., Svechnikova N.S., Ogurtsov P.P., Khusnutdinova E.K., Yankovsky N.K., Borinskaya S.A. Polymorphism C/T-13910 of the LCT gene regulatory region and lactase deficiency in Eurasian populations. Ekologicheskaya Genetika = Ecological Genetics. 2007;5:25-34. DOI 10.17816/ecogen5325-34 (in Russian)

33. Sun H.M., Qiao Y.D., Chen F., Xu L.D., Bai J., Fu S.B. The lactase gene –13910T allele can not predict the lactase-persistence phenotype in north China. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2007;16(4):598-601

34. Telis N., Aguilar R., Harris K. Selection against archaic hominin genetic variation in regulatory regions. Nat. Ecol. Evol. 2020;4(11): 1558-1566. DOI 10.1038/s41559-020-01284-0

35. Tishkoff S., Reed F., Ranciaro A., Voight B.F., Babbitt C.C., Silverman J.S., Powell K., Mortensen H.M., Hirbo J.B., Osman M., Ibrahim M., Omar S.A., Lema G., Nyambo T.B., Ghori J., Bumpstead S., Pritchard J.K., Wray G.A., Deloukas P. Convergent adaptation of human lactase persistence in Africa and Europe. Nat. Genet. 2007; 39(1):31-40. DOI 10.1038/ng1946

36. Troelsen J.T., Olsen J., Møller J., Sjöström H. An upstream polymorphism associated with lactase persistence has increased enhancer activity. Gastroenterology. 2003;125(6):1686-1694. DOI 10.1053/j.gastro.2003.09.031

37. Xu L., Sun H., Zhang X., Wang J., Sun D., Chen F., Bai J., Fu S. The –22018A allele matches the lactase persistence phenotype in northern Chinese populations. Scand. J. Gastroenterol. 2010;45(2):168- 174. DOI 10.3109/00365520903414176

38. Zeberg H., Dannemann M., Sahlholm K., Tsuo K., Maricic T., Wiebe V., Hevers W., Robinson H.P.C., Kelso J., Pääbo S. A Neanderthal sodium channel increases pain sensitivity in present-day humans. Curr. Biol. 2020;30(17):3465-3469.e4. DOI 10.1016/j.cub.2020. 06.045

39. Zeberg H., Jakobsson M., Pääbo S. The genetic changes that shaped Neandertals, Denisovans, and modern humans. Cell. 2024;187(5): 1047-1058. DOI 10.1016/j.cell.2023.12.029

40. Zhang X., Witt K.E., Banuelos M.M., Ko A., Yuan K., Xu S., Nielsen R., Huerta-Sanchez E. The history and evolution of the DenisovanEPAS1 haplotype in Tibetans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2021; 118(22):e2020803118. DOI 10.1073/pnas.2020803118