Полиморфные варианты гена рецептора дофамина DRD2 (rs6277, rs1800497) у подростков с проблемным использованием компьютерных видеоигр

Проблемное использование видеоигр как специфическая форма проблемного использования Интернета широко распространено среди подростков и может оказывать негативный эффект на их психическое и соматическое благополучие. Рост зависимости от пользования видеоиграми, как и Интернетом, среди молодого населения делает актуальным изучение факторов подверженности к ним, в том числе генетической составляющей. Существует ряд исследований, посвященных изучению вовлеченности полиморфных вариантов генов системы нейромедиаторов в развитие Интернет-зависимости, результаты которых различаются в разных этнических группах. Ген рецептора дофамина второго типа DRD2 является одним из кандидатных генов подверженности к патологической зависимости от использования видеоигр. Целью работы было исследование полиморфных вариантов гена рецептора дофамина DRD2 (rs6277, rs1800497) у русских подростков с проблемным использованием компьютерных видеоигр. Протестирована выборка из 407 подростков в возрасте 14.1±1.8 года, у 56 (13.8 %) из которых на основании результатов оценки шкалы GASA было выявлено проблемное использование видеоигр. Мальчики в выборке чаще были зависимы от видеоигр, чем девочки (p = 0.041). В результате сравнения частоты аллелей DRD2 rs6277 обнаружена тенденция к большей частоте минорного аллеля T в группе подростков с проблемным использованием видеоигр по сравнению с подростками без проблемного использования видеоигр (0.563 и 0.466 соответственно, p = 0.06). В доминантной модели наследования у подростков с проблемным использованием видеоигр статистически значимо чаще встречалось носительство аллеля T (СТ+ТТ) (p = 0.04, OR 2.14, CI = 1.01–4.53). Носительство аллеля T DRD2 rs6277 ассоциировано с низкой экспрессией дофаминового рецептора D2 и приводит к снижению плотности и аффинности экстрастриарных дофаминовых рецепторов второго типа, что сопряжено в том числе с нарушением социальной коммуникации. Мы полагаем, что наличие генотипов CT и TT rs6277 гена DRD2 может выступать потенциальным фактором риска развития проблемного использования видеоигр у подростков. 

1. Alcaro A., Brennan A., Conversi D. The SEEKING drive and its fixation: a neuro-psycho-evolutionary approach to the pathology of addiction. Front. Hum. Neurosci. 2021;15:635932. DOI 10.3389/fnhum.2021.635932

2. Anokhin P.K., Veretinskaya А.G., Davidova Т.V., Shamakina I.Yu. Dopamine D2 agonists in the treatment of experimental alcoholism. Patologicheskaya Fiziologiya i Eksperimental’naya Terapiya = Pathological Physiology and Experimental Therapy. 2019;63(1):33- 39. DOI 10.25557/0031-2991.2019.01.33-39 (in Russian)

3. Arnsten A.F.T., Wang M., Paspalas C.D. Dopamine’s actions in primate prefrontal cortex: challenges for treating cognitive disorders. Pharmacol. Rev. 2015;67(3):681-696. DOI 10.1124/pr.115.010512

4. Bhaskar L.V.K.S., Kumar S.A. Polymorphisms in genes encoding dopamine signalling pathway and risk of alcohol dependence: a systematic review. Acta Neuropsychiatrica. 2014;26(2):69-80. DOI 10.1017/neu.2013.27

5. Casey B.J., Jones R.M., Hare T.A. The adolescent brain. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008;1124:111-126. DOI 10.1196/annals.1440.010

6. Colzato L.S., van den Wildenberg W.P.M., Van der Does A.J.W., Hommel B. Genetic markers of striatal dopamine predict individual differences in dysfunctional, but not functional impulsivity. Neuroscience. 2010;170(3):782-788. DOI 10.1016/j.neuroscience.2010.07.050

7. de Ridder D.T.D., Lensvelt-Mulders G., Finkenauer C., Stok F.M., Baumeister R.F. Taking stock of self-control: a meta-analysis of how trait self-control relates to a wide range of behaviors. Pers. Soc. Psychol. Rev. 2012;16(1):76-99. DOI 10.1177/1088868311418749

8. Della Torre O.H., Paes L.A., Henriques T.B., de Mello M.P., Celeri E.H.R.V., Dalgalarrondo P., Guerra-Júnior G., Santos-Júnior A.D. Dopamine D2 receptor gene polymorphisms and externalizing behaviors in children and adolescents. BMC Med. Genet. 2018;19(1): 65. DOI 10.1186/s12881-018-0586-9

9. Deryakulu D., Ursavaş Ö.F. Genetic and environmental influences on problematic Internet use: a twin study. Comput. Hum. Behav. 2014; 39:331-338. DOI 10.1016/j.chb.2014.07.038

10. Dichter G.S., Damiano C.A., Allen J.A. Reward circuitry dysfunction in psychiatric and neurodevelopmental disorders and genetic syndromes: animal models and clinical findings. J. Neurodev. Disord. 2012;4(1):19. DOI 10.1186/1866-1955-4-19

11. Fineberg N.A., Menchón J.M., Hall N., Dell’Osso B., Brand M., Potenza M.N., Chamberlain S.R., Cirnigliaro G., Lochner C., Billieux J., … Cataldo I., Riva G.M., Yücel M., Flayelle M., Hall T., Griffiths M., Zohar J. Advances in problematic usage of the internet research – a narrative review by experts from the European network for problematic usage of the internet. Compr. Psychiatry. 2022;118: 152346. DOI 10.1016/j.comppsych.2022.152346

12. Ford C.P. The role of D2-autoreceptors in regulating dopamine neuron activity and transmission. Neuroscience. 2014;282:13-22. DOI 10.1016/j.neuroscience.2014.01.025

13. Gafarov V.V., Gromova E.A., Panov D.O., Maximov V.N., Gagulin I.V., Gafarova A.V. Association of DRD2/ANKK1 Taq1A polymorphism with depression in an open 45–64 year-old male population (international epidemiological HAPIEE and WHO MONICA programs). Nevrologiya, Neiropsikhiatriya, Psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(2):37-41. DOI 10.14412/ 2074-2711-2019-2-37-41

14. Gao X., Wang Y., Lang M., Yuan L., Reece A.S., Wang W. Contribution of genetic polymorphisms and haplotypes in DRD2, BDNF, and opioid receptors to heroin dependence and endophenotypes among the Han Chinese. OMICS. 2017;21(7):404-412. DOI 10.1089/omi.2017.0057

15. Griffiths M.D., Kuss D.J., King D.L. Video game addiction: past, present and future. Curr. Psychiatry Rev. 2012;8(4):308-318. DOI 10.2174/157340012803520414

16. Hahn E., Reuter M., Spinath F.M., Montag C. Internet addiction and its facets: the role of genetics and the relation to self-directedness. Addict. Behav. 2017;65:137-146. DOI 10.1016/j.addbeh.2016.10.018

17. Han D.H., Lee Y.S., Yang K.C., Kim E.Y., Lyoo I.K., Renshaw P.F. Dopamine genes and reward dependence in adolescents with excessive internet video game play. J. Addict. Med. 2007;1(3):133-138. DOI 10.1097/ADM.0b013e31811f465f

18. Hänninen K., Katila H., Kampman O., Anttila S., Illi A., Rontu R., Mattila K.M., Hietala J., Hurme M., Leinonen E., Lehtimäki T. Association between the C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor gene and schizophrenia. Neurosci. Lett. 2006;407(3):195-198. DOI 10.1016/j.neulet.2006.08.041

19. He J., Crews F.T. Neurogenesis decreases during brain maturation from adolescence to adulthood. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007;86(2): 327-333. DOI 10.1016/j.pbb.2006.11.003

20. Hill S.Y., Hoffman E.K., Zezza N., Thalamuthu A., Weeks D.E., Matthews A.G., Mukhopadhyay I. Dopaminergic mutations: within-family association and linkage in multiplex alcohol dependence families. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2008;147B(4): 517-526. DOI 10.1002/ajmg.b.30630

21. Hill S.Y., Lichenstein S., Wang S., Carter H., McDermott M. Caudate volume in offspring at ultra high risk for alcohol dependence: COMT Val158Met, DRD2, externalizing disorders, and working memory. Adv. J. Mol. Imaging. 2013;3(4):43-54. DOI 10.4236/ami.2013.34007

22. Hirvonen M.M., Lumme V., Hirvonen J., Pesonen U., Någren K., Vahlberg T., Scheinin H., Hietala J. C957T polymorphism of the human dopamine D2 receptor gene predicts extrastriatal dopamine receptor availability in vivo. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2009;33(4):630-636. DOI 10.1016/j.pnpbp.2009.02.021

23. Ioannidis K., Hook R., Goudriaan A.E., Vlies S., Fineberg N.A., Grant J.E., Chamberlain S.R. Cognitive deficits in problematic internet use: meta-analysis of 40 studies. Br. J. Psychiatry. 2019;215(5): 639-646. DOI 10.1192/bjp.2019.3

24. Kim E., Lee D., Do K., Kim J. Interaction effects of DRD2 genetic polymorphism and interpersonal stress on problematic gaming in college students. Genes (Basel). 2022;13(3):449. DOI 10.3390/genes13030449

25. Klaus K., Vaht M., Pennington K., Harro J. Interactive effects of DRD2 rs6277 polymorphism, environment and sex on impulsivity in a population-representative study. Behav. Brain Res. 2021;403:113131. DOI 10.1016/j.bbr.2021.113131

26. Klein T.A., Neumann J., Reuter M., Hennig J., von Cramon D.Y., Ullsperger M. Genetically determined differences in learning from errors. Science. 2007;318(5856):1642-1645. DOI 10.1126/science.1145044

27. Kolotilova O.I., Koreniuk I.I., Khusainov D.R., Cheretaev I.V. Dopaminergic brain system. Vestnik Bryanskogo Gosudarstvennogo Universiteta = The Bryansk State University Herald. 2014;4:97-106 (in Russian)

28. Kushnarev A.P. The study of polymorphism of the dopamine receptor type 4 (DRD4) and dopamine transporter (DAT) genes in individuals with antisocial behavior and representatives of extreme professions. Meditsina. Sotsiologiya. Filosofiya. Prikladnyye Issledovaniya = Medicine. Sociology. Philosophy. Applied Research. 2022;3:40-47 (in Russian)

29. Lemmens J.S., Valkenburg P.M., Peter J. Development and validation of a game addiction scale for adolescents. Media Psychology. 2009;12(1):77-95. DOI 10.1080/15213260802669458

30. Li M., Chen J., Li N., Li X. A twin study of problematic internet use: its heritability and genetic association with effortful control. Twin Res. Hum. Genet. 2014;17(4):279-287. DOI 10.1017/thg.2014.32

31. Li S., Ren P., Chiu M.M., Wang C., Lei H. The relationship between self-control and internet addiction among students: a meta-analysis. Front. Psychol. 2021;12:735755. DOI 10.3389/fpsyg.2021.735755

32. Li W., Zhang W., Xiao L., Nie J. The association of Internet addiction symptoms with impulsiveness, loneliness, novelty seeking and behavioral inhibition system among adults with attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD). Psychiatry Res. 2016;243:357-364. DOI 10.1016/j.psychres.2016.02.020

33. Liu L., Fan D., Ding N., Hu Y., Cai G., Wang L., Xin L., Xia Q., Li X., Xu S., Xu J., Yang X., Zou Y., Pan F. The relationship between DRD2 gene polymorphisms (C957T and C939T) and schizophrenia: a meta-analysis. Neurosci. Lett. 2014;583:43-48. DOI 10.1016/j.neulet.2014.09.024

34. Long E.C., Verhulst B., Neale M.C., Lind P.A., Hickie I.B., Martin N.G., Gillespie N.A. The genetic and environmental contributions to Internet use and associations with psychopathology: a twin study. Twin Res. Hum. Genet. 2016;19(1):1-9. DOI 10.1017/thg.2015.91

35. Machulska A., Zlomuzica A., Rinck M., Assion H.-J., Margraf J. Approach bias modification in inpatient psychiatric smokers. J. Psychiatric Res. 2016;76:44-51. DOI 10.1016/j.jpsychires.2015.11.015

36. Magistrelli L., Ferrari M., Furgiuele A., Milner A.V., Contaldi E., Comi C., Cosentino M., Marino F. Polymorphisms of dopamine receptor genes and Parkinson’s disease: clinical relevance and future perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(7):3781. DOI 10.3390/ijms22073781

37. Männikkö N., Ruotsalainen H., Miettunen J., Pontes H.M., Kääriäinen M. Problematic gaming behaviour and health-related outcomes: a systematic review and meta-analysis. J. Health. Psychol. 2020; 25(1):67-81. DOI 10.1177/1359105317740414

38. Matthys W., Vanderschuren L.J.M.J., Schutter D.J.L.G. The neurobiology of oppositional defiant disorder and conduct disorder: altered functioning in three mental domains. Dev. Psychopathol. 2013; 25(1):193-207. DOI 10.1017/S0954579412000272

39. Mihara S., Higuchi S. Cross-sectional and longitudinal epidemiological studies of Internet gaming disorder: a systematic review of the literature. Psychiatry Clin. Neurosci. 2017;71(7):425-444. DOI 10.1111/pcn.12532

40. Murayama C., Iwabuchi T., Kato Y., Yokokura M., Harada T., Goto T., Tamayama T., Kameno Y., Wakuda T., Kuwabara H., Senju A., Nishizawa S., Ouchi Y., Yamasue H. Extrastriatal dopamine D2/3 receptor binding, functional connectivity, and autism socio-communicational deficits: a PET and fMRI study. Mol. Psychiatry. 2022; 27(4):2106-2113. DOI 10.1038/s41380-022-01464-3

41. Paik S.-H., Choi M.R., Kwak S.M., Bang S.H., Chun J.-W., Kim J.-Y., Choi J., Cho H., Jeong J.-E., Kim D.-J. An association study of Taq1A ANKK1 and C957T and –141C DRD2 polymorphisms in adults with internet gaming disorder: a pilot study. Ann. Gen. Psychiatry. 2017;16:45. DOI 10.1186/s12991-017-0168-9

42. Paulus F.W., Ohmann S., von Gontard A., Popow C. Internet gaming disorder in children and adolescents: a systematic review. Dev. Med. Child Neurol. 2018;60(7):645-659. DOI 10.1111/dmcn.13754

43. Picci G., Fishbein D.H., VanMeter J.W., Rose E.J. Effects of OPRM1 and DRD2 on brain structure in drug-naïve adolescents: genetic and neural vulnerabilities to substance use. Psychopharmacology (Berl.). 2022;239(1):141-152. DOI 10.1007/s00213-021-06030-3

44. Pohjalainen T., Rinne J.O., Någren K., Lehikoinen P., Anttila K., Syvälahti E.K., Hietala J. The A1 allele of the human D2 dopamine receptor gene predicts low D2 receptor availability in healthy volunteers. Mol. Psychiatry. 1998;3(3):256-260. DOI 10.1038/sj.mp.4000350

45. Richter A., Barman A., Wüstenberg T., Soch J., Schanze D., Deibele A., Behnisch G., Assmann A., Klein M., Zenker M., Seidenbecher C., Schott B.H. Behavioral and neural manifestations of reward memory in carriers of low-expressing versus high-expressing genetic variants of the dopamine D2 receptor. Front. Psychol. 2017;8:654. DOI 10.3389/fpsyg.2017.00654

46. Rył A., Tomska N., Jakubowska A., Ogrodniczak A., Palma J., Rotter I. Genetic aspects of problematic and risky Internet use in young men – analysis of ANKK1, DRD2 and NTRK3 gene polymorphism. Genes (Basel). 2024;15(2):169. DOI 10.3390/genes15020169

47. Smith C.T., Dang L.C., Buckholtz J.W., Tetreault A.M., Cowan R.L., Kessler R.M., Zald D.H. The impact of common dopamine D2 receptor gene polymorphisms on D2/3 receptor availability: C957T as a key determinant in putamen and ventral striatum. Transl. Psychiatry. 2017;7(4):e1091-e1091. DOI 10.1038/tp.2017.45

48. Sussman C.J., Harper J.M., Stahl J.L., Weigle P. Internet and video game addictions: diagnosis, epidemiology, and neurobiology. Child Adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am. 2018;27(2):307-326. DOI 10.1016/j.chc.2017.11.015

49. Takahashi H., Higuchi M., Suhara T. The role of extrastriatal dopamine D2 receptors in schizophrenia. Biol. Psychiatry. 2006;59(10):919- 928. DOI 10.1016/j.biopsych.2006.01.022

50. Tereshchenko S., Kasparov E., Semenova N., Shubina M., Gorbacheva N., Novitckii I., Moskalenko O., Lapteva L. Generalized and specific problematic internet use in Central Siberia adolescents: a school-based study of prevalence, age-sex depending content structure, and comorbidity with psychosocial problems. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022;19(13):7593. DOI 10.3390/ijerph 19137593

51. Vink J.M., van Beijsterveldt T.C.E.M., Huppertz C., Bartels M., Boomsma D.I. Heritability of compulsive Internet use in adolescents. Addict. Biol. 2016;21(2):460-468. DOI 10.1111/adb.12218

52. Volkow N.D., Wang G.J., Fowler J.S., Logan J., Hitzemann R., Ding Y.S., Pappas N., Shea C., Piscani K. Decreases in dopamine receptors but not in dopamine transporters in alcoholics. Alcohol Clin. Exp. Res. 1996;20(9):1594-1598. DOI 10.1111/j.1530- 0277.1996.tb05936.x

53. Wang B.-Q., Yao N.-Q., Zhou X., Liu J., Lv Z.-T. The association between attention deficit/hyperactivity disorder and internet addiction: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2017; 17(1):260. DOI 10.1186/s12888-017-1408-x

54. Weinstein A., Lejoyeux M. Neurobiological mechanisms underlying internet gaming disorder. Dialogues Clin. Neurosci. 2020;22(2): 113-126. DOI 10.31887/DCNS.2020.22.2/aweinstein

55. Werling A.M., Grünblatt E. A review of the genetic basis of problematic Internet use. Curr. Opin. Behav. Sci. 2022;46:101149. DOI 10.1016/j.cobeha.2022.101149

56. Yu Y., Mo P.K.-H., Zhang J., Li J., Lau J.T.-F. Impulsivity, self-control, interpersonal influences, and maladaptive cognitions as factors of internet gaming disorder among adolescents in China: cross-sectional mediation study. J. Med. Internet. Res. 2021;23(10):e26810. DOI 10.2196/26810

57. Zhang M., Gao X., Yang Z., Wen M., Huang H., Zheng R., Wang W., Wei Y., Cheng J., Han S., Zhang Y. Shared gray matter alterations in subtypes of addiction: a voxel-wise meta-analysis. Psychopharmacology (Berl.). 2021;238(9):2365-2379. DOI 10.1007/s00213- 021-05920-w