Концепция природной реконструкции генома. Часть 1. Основные положения концепции природной реконструкции генома. Изменение генома гемопоэтических стволовых клеток с использованием нескольких природных клеточных механизмов, имманентно присущих гемопоэтической стволовой клетке и определяющих ее биологический статус как «источник репаративного потенциала организма»

Предлагается вниманию цикл статей, доказывающий существование ранее неизвестного механизма взаимодействия гемопоэтической стволовой клетки и экстраклеточной двуцепочечной ДНК (в частности, двуцепочечной ДНК периферического кровяного русла), который объясняет возможность появления и закрепления в гемопоэтических стволовых клетках генетической информации, содержащейся в двуцепочечной ДНК внеклеточного происхождения. Сформулирована концепция возможности стохастического или целенаправленного изменения генома гемопоэтических стволовых клеток, основанная на открытии новых, ранее неизвестных биологических свойств низкодифференцированных гемопоэтических предшественников. Основные положения концепции заключаются в следующих тезисах. Гемопоэтическая стволовая клетка захватывает и интернализует фрагменты экстраклеточной двуцепочечной ДНК естественным природным механизмом. В акте интернализации принимают участие специфические группы факторов гликокаликса, к которым относятся гликопротеины/ протеогликаны, гликозилфосфатидилинозитол-заякоренные белки и скавенджер-рецепторы. Сайтами связывания фрагментов ДНК являются гепарин-связывающие домены и кластеры положительно заряженных аминокислотных остатков, входящих в состав белковых молекул указанных факторов. Доставленные во внутренние компартменты гемопоэтических стволовых клеток экстраклеточные фрагменты инициируют терминальную дифференцировку, колониеобразование и пролиферацию предшественников гемопоэза. Молекулярным событием, отражающим эти процессы, является возникновение и репарация пангеномных одноцепочечных разрывов. Процесс возникновения пангеномных одноцепочечных разрывов и восстановление целостности генома (геномной ДНК) сопряжен с активацией в клетке «рекомбиногенной ситуации», во время активной фазы которой возможны стохастическая гомологичная рекомбинация или иные рекомбинационные события между экстраклеточными фрагментами, локализованными в ядре, и ДНК хромосом. Генетический материал исходно экстраклеточной локализации или интегрирует в реципиентный геном с замещением гомологичных хромосомных сегментов, или транзитно присутствует в ядре и может проявляться как новый генетический признак. Предполагается, что в результате стохастических актов гомологичного обмена происходит коррекция локусов хромосом в гемопоэтических стволовых клетках, получивших в ходе существования организма мутации, которые являются причиной клонального гемопоэза, ассоциированного со старостью. В этой связи возникает принципиальная возможность изменения статуса гемопоэза гемопоэтических стволовых клеток в направлении поликлональности и исходного многообразия клонов. Такие события могут составить основу омоложения кровеобразующей системы клеток. Результаты работ свидетельствуют, что другие стволовые клетки организма также захватывают фрагменты экстраклеточной ДНК. Этот факт создает парадигму общего омоложения организма.

1. Almqvist N., Winkler T.H., Mårtensson I.L. Autoantibodies: focus on anti-DNA antibodies. Self/Nonself. 2011;2(1):11-18. DOI 10.4161/SELF.2.1.15087

2. Andersson J.O. Lateral gene transfer in eukaryotes. Cell. Mol. Life Sci. 2005;62(11):1182-1197. DOI 10.1007/S00018-005-4539-Z

3. Anker P., Mulcahy H., Chen X.Q., Stroun M. Detection of circulating tumour DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients. Cancer Metastasis Rev. 1999;18(1):65-73. DOI 10.1023/a:1006260 319913

4. Arnalich F., Maldifassi M.C., Ciria E., Quesada A., Codoceo R., Herruzo R., Garcia-Cerrada C., Montoya F., Vazquez J.J., LópezCollazo E., Montiel C. Association of cell-free plasma DNA with perioperative mortality in patients with suspected acute mesenteric ischemia. Clin. Chim. Acta. 2010;411(17-18):1269-1274. DOI 10.1016/j.cca.2010.05.017

5. Balaj L., Lessard R., Dai L., Cho Y.J., Pomeroy S.L., Breakefield X.O., Skog J. Tumour microvesicles contain retrotransposon elements and amplified oncogene sequences. Nat. Commun. 2011;2:180. DOI 10.1038/ncomms1180

6. Barbalat R., Ewald S.E., Mouchess M.L., Barton G.M. Nucleic acid recognition by the innate immune system. Annu. Rev. Immunol. 2011;29(1):185-214. DOI 10.1146/annurev-immunol-031210-101340

7. Barber G.N. Cytoplasmic DNA innate immune pathways. Immunol. Rev. 2011a;243(1):99-108. DOI 10.1111/j.1600-065X.2011.01051.x

8. Barber G.N. Innate immune DNA sensing pathways: STING, AIMII and the regulation of interferon production and inflammatory responses. Curr. Opin. Immunol. 2011b;23(1):10-20. DOI 10.1016/j.coi.2010.12.015

9. Bergsmedh A., Szeles A., Henriksson M., Bratt A., Folkman M.J., Spetz A.L., Holmgren L. Horizontal transfer of oncogenes by uptake of apoptotic bodies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98(11):6407-6411. DOI 10.1073/PNAS.101129998

10. Bianchi D.W., Dennis Lo Y.M. Fetomaternal cellular and plasma DNA trafficking: the Yin and the Yang. Ann. NY Acad. Sci. 2001; 945:119-131. DOI 10.1111/J.1749-6632.2001.TB03872.X

11. Bode C., Zhao G., Steinhagen F., Kinjo T., Klinman D.M. CpG DNA as a vaccine adjuvant. Expert Rev. Vaccines. 2011;10(4): 499-511. DOI 10.1586/erv.10.174

12. Cai J., Han Y., Ren H., Chen C., He D., Zhou L., Eisner G.M., Asico L.D., Jose P.A., Zeng C. Extracellular vesicle-mediated transfer of donor genomic DNA to recipient cells is a novel mechanism for genetic influence between cells. J. Mol. Cell Biol. 2013;5(4):227-238. DOI 10.1093/JMCB/MJT011

13. Camussi G., Deregibus M.C., Bruno S., Cantaluppi V., Biancone L. Exosomes/microvesicles as a mechanism of cell-to-cell communication. Kidney Int. 2010;78(9):838-848. DOI 10.1038/KI.2010.278

14. Castellheim A., Brekke O.L., Espevik T., Harboe M., Mollnes T.E. Innate immune responses to danger signals in systemic inflammatory response syndrome and sepsis. Scand. J. Immunol. 2009; 69(6):479-491. DOI 10.1111/j.1365-3083.2009.02255.x

15. Choubey D. DNA-responsive inflammasomes and their regulators in autoimmunity. Clin. Immunol. 2012;142(3):223-231. DOI 10.1016/ j.clim.2011.12.007

16. Cocucci E., Racchetti G., Meldolesi J. Shedding microvesicles: artefacts no more. Trends Cell Biol. 2009;19(2):43-51. DOI 10.1016/J.TCB.2008.11.003

17. Dolgova E.V., Proskurina A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Alyamkina E.A., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Efremov Y.R., Dubatolova T.D., Prokopenko A.V., Chernykh E.R., Ostanin A.A., Taranov O.S., Omigov V.V., Zagrebelniy S.N., Bogachev S.S., Shurdov M.A. “Delayed death” phenomenon: a synergistic action of cyclophosphamide and exogenous DNA. Gene. 2012; 495(2):134-145. DOI 10.1016/j.gene.2011.12.032

18. Dolgova E.V., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Tyrinova T.V., Kozel A.V., Minkevich A.M., Andrushkevich O.M., Zavyalov E.L., Romaschenko A.V., Bayborodin S.I., Taranov O.S., Omigov V.V., Shevela E.Y., Stupak V.V., Mishinov S.V., Rogachev V.A., Proskurina A.S., Mayorov V.I., Shurdov M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Identification of cancer stem cells and a strategy for their elimination. Cancer Biol. Ther. 2014;15(10):1378-1394. DOI 10.4161/cbt.29854

19. Dolgova E.V., Shevela E.Y., Tyrinova T.V., Minkevich A.M., Proskurina A.S., Potter E.A., Orishchenko K.E., Zavjalov E.L., Bayborodin S.I., Nikolin V.P., Popova N.A., Pronkina N.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Nonadherent spheres with multiple myeloma surface markers contain cells that contribute to sphere formation and are capable of internalizing extracellular double-stranded DNA. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2016;16(10):563-576. DOI 10.1016/j.clml.2016.06.014

20. Dolgova E.V., Petrova D.D., Proskurina A.S., Ritter G.S., Kisaretova P.E., Potter E.A., Efremov Y.R., Bayborodin S.I., Karamysheva T.V., Romanenko M.V., Netesov S.V., Taranov O.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Identification of the xenograft and its ascendant sphere-forming cell line as belonging to EBV-induced lymphoma, and characterization of the status of sphere-forming cells. Cancer Cell Int. 2019;19(1):120. DOI 10.1186/s12935-019-0842-x

21. Erokhin V.E., Kuznetzov A.V. Informative and regulatory roles of dissolved organic matter in seawater. Morskoi Ekologicheskiy Zhurnal = Marine Ecol. J. 2009;8(2):64-69 (in Russian)

22. Ermakov A.V., Konkova M.S., Kostyuk S.V., Egolina N.A., Efremova L.V., Veiko N.N. Oxidative stress as a significant factor for development of an adaptive response in irradiated and nonirradiated human lymphocytes after inducing the bystander effect by low-dose X-radiation. Mutat. Res. 2009;669(1-2):155-161. DOI 10.1016/j.mrfmmm.2009.06.005

23. Farzaneh F., Zalin R., Brill D., Shall S. DNA strand breaks and ADP-ribosyl transferase activation during cell differentiation. Nature. 1982; 300(5890):362-366. DOI 10.1038/300362A0

24. García-Olmo D.C., Picazo M.G., García-Olmo D. Transformation of non-tumor host cells during tumor progression: theories and evidence. Expert Opin. Biol. Ther. 2012;12(Suppl.1):S199-207. DOI 10.1517/14712598.2012.681370

25. Guiducci C., Gong M., Xu Z., Gill M., Chaussabel D., Meeker T., Chan J.H., Wright T., Punaro M., Bolland S., Soumelis V., Banchereau J., Coffman R.L., Pascual V., Barrat F.J. TLR recognition of self nucleic acids hampers glucocorticoid activity in lupus. Nature. 2010;465(7300):937-941. DOI 10.1038/nature09102

26. Hohlweg U., Doerfler W. On the fate of plant or other foreign genes upon the uptake in food or after intramuscular injection in mice. Mol. Genet. Genomics. 2001;265(2):225-233. DOI 10.1007/S004380100450

27. Holmgren L., Bergsmedh A., Spetz A.L. Horizontal transfer of DNA by the uptake of apoptotic bodies. Vox Sang. 2002;83(Suppl.1): 305-306. DOI 10.1111/J.1423-0410.2002.TB05323.X

28. Iwasaki A., Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science. 2010;327(5963):291-295. DOI 10.1126/science.1183021

29. Jahr S., Hentze H., Englisch S., Hardt D., Fackelmayer F.O., Hesch R.D., Knippers R. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells. Cancer Res. 2001;61(4):1659-1665. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11245480

30. Johnstone A.P., Williams G.T. Role of DNA breaks and ADP-ribosyl transferase activity in eukaryotic differentiation demonstrated in human lymphocytes. Nature. 1982;300(5890):368-370. DOI 10.1038/300368A0

31. Kaczorowski D.J., Scott M.J., Pibris J.P., Afrazi A., Nakao A., Edmonds R.D., Kim S., Kwak J.H., Liu Y., Fan J., Billiar T.R. Mammalian DNA is an endogenous danger signal that stimulates local synthesis and release of complement factor B. Mol. Med. 2012;18(1):851-860. DOI 10.2119/molmed.2012.00011

32. Krieg A.M. CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects. Annual Rev. Immunol. 2002;20(1):709-760. DOI 10.1146/annurev.immunol.20.100301.064842

33. Laktionov P.P., Tamkovich S.N., Rykova E.Yu., Bryzgunova O.E., StarikovA.V., Kuznetsova N.P., Sumarokov S.V., Kolomiets S.A., Sevostianova N.V., Vlassov V.V. Extracellular circulating nucleic acids in human plasma in health and disease. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2004;23(6-7):879-883. DOI 10.1081/NCN-200026035

34. Ledoux L. Uptake of DNA by living cells. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1965;4:231-267. DOI 10.1016/S0079-6603(08)60790-4

35. Likhacheva A.S., Nikolin V.P., Popova N.A., Dubatolova T.D., Strunkin D.N., Rogachev V.A., Sebeleva T.E., Erofeev I.S., Bogachev S.S., Yakubov L.A., Shurdov M.A. Integration of human DNA fragments into the cell genomes of certain tissues from adult mice treated with cytostatic cyclophosphamide in combination with human DNA. Gene Ther. Mol. Biol. 2007;11(2): 185-202

36. Likhacheva A.S., Rogachev V.A., Nikolin V.P., Popova N.A., Shilov A.G., Sebeleva T.E., Strunkin D.N., Chernykh E.R., Gel’fgat E.L., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Involvement of exogenous DNA in the molecular processes in somatic cell. Informatsionnyy Vestnik VOGiS = The Herald of Vavilov Society for Geneticists and Breeders. 2008;12(3):426-473 (in Russian)

37. Ludwig A.K., Giebel B. Exosomes: small vesicles participating in intercellular communication. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012; 44(1):11-15. DOI 10.1016/j.biocel.2011.10.005

38. MacDougall C.A., Byun T.S., Van C., Yee M.C., Cimprich K.A. The structural determinants of checkpoint activation. Genes Dev. 2007;21(8):898-903. DOI 10.1101/gad.1522607

39. Medzhitov R., Janeway C. Innate immune recognition: mechanisms and pathways. Immunol. Rev. 2000;173(1):89-97. DOI 10.1034/j.1600-065X.2000.917309.x

40. Palka-Santini M., Schwarz-Herzke B., Hösel M., Renz D., Auerochs S., Brondke H., Doerfler W. The gastrointestinal tract as the portal of entry for foreign macromolecules: fate of DNA and proteins. Mol. Genet. Genomics. 2003;270(3):201-215. DOI 10.1007/S00438-003-0907-2

41. Petrova D.D., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Ritter G.S., Ruzanova V.S., Efremov Y.R., Potter E.A., Kirikovich S.S., Levites E.V., Taranov O.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Bogachev S.S. The new general biological property of stem-like tumor cells (Part II: Surface molecules, which belongs to distinctive groups with particular functions, form a unique pattern characteristic of a certain type of tumor stem-like cells). Int. J. Mol. Sci. 2022;23(24):15800. DOI 10.3390/ijms232415800

42. Pisetsky D.S., Ullal A.J. The blood nucleome in the pathogenesis of SLE. Autoimmun. Rev. 2010;10(1):35-37. DOI 10.1016/j.autrev.2010.07.007

43. Potter E.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Minkevich A.M., Efremov Y.R., Taranov O.S., Omigov V.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Bayborodin S.I., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Shurdov M.A., Bogachev S.S. A strategy to eradicate well-developed Krebs-2 ascites in mice. Oncotarget. 2016; 7(10):11580-11594. DOI 10.18632/oncotarget.7311

44. Potter E.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Efremov Y.R., MinkevichA.M., RozanovA.S., Peltek S.E., Nikolin V.P., Popova N.A., Seledtsov I.A., Molodtsov V.V., Zavyalov E.L., Taranov O.S., Baiborodin S.I., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Bogachev S.S. Gene expression profiling of tumor-initiating stem cells from mouse Krebs-2 carcinoma using a novel marker of poorly differentiated cells. Oncotarget. 2017;8(6):9425-9441. DOI 10.18632/ONCOTARGET.14116

45. Potter E.A., Dolgova E.V., Proskurina A.S., Ruzanova V.S., Efremov Y.R., Kirikovich S.S., Oshikhmina S.G., Mamaev A.L., Taranov O.S., Bryukhovetskiy A.S., Grivtsova L.U., Kolchanov N.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Bogachev S.S. Stimulation of mouse hematopoietic stem cells by angiogenin and DNA preparations. Braz. J. Med. Biol. Res. 2024;57:e13072. DOI 10.1590/1414-431X2024E13072

46. Raposo G., Stoorvogel W. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J. Cell Biol. 2013;200(4):373-383. DOI 10.1083/JCB.201211138

47. Rashed M.H., Bayraktar E., Helal G.K., Abd-Ellah M.F., Amero P., Chavez-Reyes A., Rodriguez-Aguayo C. Exosomes: from garbage bins to promising therapeutic targets. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(3): 538. DOI 10.3390/IJMS18030538

48. Ratajczak J., Wysoczynski M., Hayek F., Janowska-Wieczorek A., Ratajczak M.Z. Membrane-derived microvesicles: important and underappreciated mediators of cell-to-cell communication. Leukemia. 2006;20(9):1487-1495. DOI 10.1038/sj.leu.2404296

49. Ritter G., Dolgova E.V., Petrova D.D., Efremov Y.R., Proskurina A.S., Potter E.A., Ruzanova V.S., Kirikovich S.S., Levites E.V., Taranov O.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Bogachev S.S. The new general biological property of stem-like tumor cells (Part I. Peculiarities of the process of the double-stranded DNA fragments internalization into stemlike tumor cells). Front. Genet. 2022;13:954395. DOI 10.3389/fgene.2022.954395

50. Ronquist G. Prostasomes are mediators of intercellular communication: from basic research to clinical implications. J. Intern. Med. 2012;271(4):400-413. DOI 10.1111/j.1365-2796.2011.02487.x

51. Ruzanova V., Proskurina A., Efremov Y., Kirikovich S., Ritter G., Levites E., Dolgova E., Potter E., Babaeva O., Sidorov S., Taranov O., Ostanin A., Chernykh E., Bogachev S. Chronometric administration of cyclophosphamide and a double-stranded DNA-mix at interstrand crosslinks repair timing, called “Karanahan” therapy, is highly efficient in a weakly immunogenic Lewis carcinoma model. Pathol. Oncol. Res. 2022;28:1610180. DOI 10.3389/PORE.2022.1610180

52. Sakamoto Y., Ochiya T., Yoshioka Y. Extracellular vesicles in the breast cancer brain metastasis: physiological functions and clinical applications. Front. Hum. Neurosci. 2023;17:1278501. DOI 10.3389/FNHUM.2023.1278501

53. Saukkonen K., Lakkisto P., Varpula M., Varpula T., Voipio-Pulkki L.M., Pettilä V., Pulkki K. Association of cell-free plasma DNA with hospital mortality and organ dysfunction in intensive care unit patients. Intensive Care Med. 2007;33(9):1624-1627. DOI 10.1007/s00134-007-0686-z

54. Schubbert R., Lettmann C., Doerfler W. Ingested foreign (phage M13) DNA survives transiently in the gastrointestinal tract and enters the bloodstream of mice. Mol. Gen. Genet. 1994;242(5): 495-504. DOI 10.1007/BF00285273

55. SchubbertR., Renz D., SchmitzB., DoerflerW. Foreign (M13) DNA ingested by mice reaches peripheral leukocytes, spleen, and liver via the intestinal wall mucosa and can be covalently linked to mouse DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997;94(3):961-966. DOI 10.1073/PNAS.94.3.961

56. Schubbert R., Hohlweg U., Renz D., Doerfler W. On the fate of orally ingested foreign DNA in mice: chromosomal association and placental transmission to the fetus. Mol. Gen. Genet. 1998; 259(6):569-576. DOI 10.1007/S004380050850

57. Sharma S., Fitzgerald K.A. Innate immune sensing of DNA. PLoS Pathog. 2011;7(4):e1001310. DOI 10.1371/JOURNAL.PPAT.1001310

58. SibbaldS.J., EmeL., Archibald J.M., RogerA.J. Lateral gene transfer mechanisms and pan-genomes in eukaryotes. Trends Parasitol. 2020;36(11):927-941. DOI 10.1016/J.PT.2020.07.014

59. Simons M., Raposo G. Exosomes – vesicular carriers for intercellular communication. Curr. Opin. Cell Biol. 2009;21(4):575-581. DOI 10.1016/j.ceb.2009.03.007

60. Soucy S.M., Huang J., Gogarten J.P. Horizontal gene transfer: building the web of life. Nat. Rev. Genet. 2015;16(8):472-482. DOI 10.1038/NRG3962

61. Takeshita F., Ishii K.J. Intracellular DNA sensors in immunity. Curr. Opin. Immunol. 2008;20(4):383-388. DOI 10.1016/j.coi.2008.05.009

62. Tetta C., Bruno S., Fonsato V., Deregibus M.C., Camussi G. The role of microvesicles in tissue repair. Organogenesis. 2011;7(2): 105-115. DOI 10.4161/org.7.2.15782

63. Vatolin S.Y., Okhapkina E.V., Matveeva N.M., Shilov A.G., Baiborodin S.I., Philimonenko V.V., Zhdanova N.S., Serov O.L. Scheduled perturbation in DNA during in vitro differentiation of mouse embryo-derived cells. Mol. Reprod. Dev. 1997; 47(1):1-10. DOI 10.1002/(SICI)1098-2795(199705)47:13.0.CO;2-R

64. Xia J., Guo Z., Yang Z., Han H., Wang S., Xu H., Yang X., Yang F., Wu Q., Xie W., Zhou X., Dermauw W., Turlings T.C.J., Zhang Y. Whitefly hijacks a plant detoxification gene that neutralizes plant toxins. Cell. 2021;184(7):1693-1705.e17. DOI 10.1016/J.CELL.2021.02.014

65. Yakubov L., Rogachev V., Likhacheva A., Bogachev S., Sebeleva T., Shilov A., Baiborodin S., Petrova N., Mechetina L., Shurdov M., Wickstrom E. Natural human gene correction by small extracellular genomic DNA fragments. Cell Cycle. 2007;6(18): 2293-2301. DOI 10.4161/cc.6.18.4729

66. Zou L. Single- and double-stranded DNA: building a trigger of ATR-mediated DNA damage response. Genes Dev. 2007;21(8): 879-885. DOI 10.1101/gad.1550307.