Полиморфные варианты генов ферментов антиоксидантной системы, апоптоза и воспаления как потенциальные предикторы инфаркта миокарда

Инфаркт миокарда (ИМ) - многофакторное полигенное заболевание, развивающееся в результате сложного взаимодействия многочисленных генетических факторов и внешней среды. Соответственно, вклад каждого из них по отдельности, как правило, невелик и может существенно зависеть от состояния других сопут­ ствующих факторов. Цель исследования - поиск информативных предикторов развития ИМ на основе полигенного анализа полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной защиты - PON1 (rs662), PON2  (rs7493), CAT (rs1001179), MSRA (rs10098474), GSTP1 (rs1695); апоптоза - CASP8 (rs3834129), TP53 (rs1042522), BCL2 (rs12454712); воспаления CRP  (rs1205), CX3CR1 (rs3732378), IL6 (rs1800795), CCL2 (rs1024611). В работе использованы образцы: 591 - ДНК (280 больных, перенесших ИМ в возрасте от 30 до 60 лет, средний возраст 46.02 ± 6.17; 311 - контроль, возраст от 30 до 62 лет, средний возраст 44.65 ± 7.07). Все участники исследования -мужчины, татары по этнической принадлежности. С помощью логистического регрессионного анализа с учетом различных моделей выявлены ассоциации с ИМ полиморфных вариантов генов CX3CR1 (rs3732378) (сверхдоминантная модель – G/G+A/A vs A/G Р = 0.0002, OR = 1.9), MSRA (rs10098474) (доминантная модель - T/T vs T/C+C/C Р = 0.015, OR = 1.51), CCL2 (rs1024611) (рецессивная модель - P = 0.0007 - A/A+A/G vs G/G OR = 2.63), BCL2 (rs12454712) (лог-аддитивная модель - аллель *C, P  =  0.005, OR  =  1.38). C применением метода Монте-Карло и цепей Маркова (APSampler) получены сочетания аллелей/генотипов изученных полиморфных локусов, ассоциированных с высоким риском ИМ, в составе которых, помимо обнаруженных в ходе анализа ассоциаций ИМ и отдельных полиморфных вариантов, присутствуют полиморфные варианты генов CASP8, TP53, CAT, PON2, CRP, IL6, GSTP1. Среди этих сочетаний проведен попарный анализ возможного нелинейного взаимодействия между выявленными комбинациями аллелей/генотипов, который показал синергетические взаимодействия полиморфных вариантов CX3CR1*A/G и CASP8*I/I, MSRA*C и CRP*C, CAT*С/T и MSRA*C, CAT*C/T и CX3CR1*A, способствующие развитию ИМ. На основе полученных результатов с использованием многофакторного логистического регрессионного анализа построена предиктивная модель для оценки риска развития ИМ, предсказательная способность которой достигла значения AUC = 0.71 (AUC (area under curve) - площадь под кривой при ROC-анализе).

1. Ahn J., Nowell S., McCann S.E., Yu J., Carter L., Lang N.P., Kadlubar F.F., Ratnasinghe L.D., Ambrosone C.B. Associations between catalase phenotype and genotype: modification by epidemiologic factors. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006;15(6):1217- 1222. DOI 10.1158/1055-9965.EPI-06-0104

2. Aiello R.J., Bourassa P.A.K., Lindsey S., Weng W., Natoli E., Rollins B.J., Milos P.M. Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999;19(6):1518-1525. DOI 10.1161/01.ATV.19.6.1518

3. Assmann G., Cullen P., Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation. 2002;105(3):310-315. DOI 10.1161/hc0302.102575

4. Badimon L., Peña E., Arderiu G., Padró T., Slevin M., Vilahur G., ChivaBlanch G. C-reactive protein in atherothrombosis and angiogenesis. Front. Immunol. 2018;9:430. DOI 10.3389/fimmu.2018.00430

5. Bai X.Y., Li S., Wang M., Qu X., Hu G., Xu Z., Chen M., He G.-W., Wu H. Association of monocyte chemoattractant protein‐1 (MCP‐1)‐ 2518A>G polymorphism with susceptibility to coronary artery disease: A meta‐analysis. Ann. Hum. Genet. 2015;79(3):173-187. DOI 10.1111/ahg.12105

6. Batty M., Bennett M.R., Yu E. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Cells. 2022;11(23):3843. DOI 10.3390/cells11233843

7. Brown M.R., Miller F.J. Jr., Li W.G., Ellingson A.N., Mozena J.D., Chatterjee P., Engelhardt J.F., Zwacka R.M., Oberly L.W., Fang X., Spector A.A., Weintraub N.L. Overexpression of human catalase inhibits proliferation and promotes apoptosis in vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1999;85(6):524-533. DOI 10.1161/01.RES.85.6.524

8. Colditz G.A., Rimm E.B., Giovannucci E., Stampfer M.J., Rosner B., Willett W.C. A prospective study of parental history off myocardial infarction and coronary artery disease in men. Am. J. Cardiol. 1991; 67(11):933-938. DOI 10.1016/0002-9149(91)90163-F

9. Cortina-Borja M., Smith A.D., Combarros O., Lehmann D.J. The synergy factor: a statistic to measure interactions in complex diseases. BMC Res. Notes. 2009;2(1):105. DOI 10.1186/1756-0500-2-105

10. Domingo J., Baeza-Centurion P., Lehner B. The causes and consequences of genetic interactions (epistasis). Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2019;20:433-460. DOI 10.1146/annurev-genom-083118-014857

11. Dong S.S., Zhu D.L., Zhou X.R., Rong Y., Zeng M., Chen J.B., Jiang F., Tuo X.M., Feng Z., Yang T.L., Guo Y. An intronic risk SNP rs12454712 for central obesity acts as an allele-specific enhancer to regulate BCL2 expression. Diabetes. 2021;70(8):1679-1688. DOI 10.2337/db20-1151

12. Erdman V.V., Tuktarova I.A., Danilko K.V., Timasheva Ya.R., Viktorova T.V., Nasibullin T.R. Polygenic analysis of genetic markers of longevity using the APSampler program. Book of papers of Russian conf. “Modern Problems of Biochemistry, Genetics and Biotechnology”, 21-23 Sep. 2021. Ufa, Russia, 2021;245-250. DOI 10.33184/spbgb-2021-09-21.50 (in Russian)

13. Ershova O.A., Bairova T.A., Kolesnikov S.I., Kalyuzhnaya O.V., Darenskaya M.A., Kolesnikova L.I. Oxidative stress and catalase gene. Bull. Exp. Biol. Med. 2016;161(3):400-403. DOI 10.1007/s10517-016-3424-0

14. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani G., Ochs M.F. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 2005;171(4):2113-2121. DOI 10.1534/genetics.105.048090

15. Fujii H., Li S.H., Szmitko P.E., Fedak P.W., Verma S. C-reactive protein alters antioxidant defenses and promotes apoptosis in endothelial progenitor cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006;26(11): 2476-2482. DOI 10.1161/01.ATV.0000242794.65541.02

16. Galasso M., Dalla Pozza E., Chignola R., Gambino S., Cavallini C., Quaglia F.M., Lovato O., Dando I., Malpeli G., Krampera M., Donadelli M., Romanelli M.G., Scupoli M.T. The rs1001179 SNP and CpG methylation regulate catalase expression in chronic lymphocytic leukemia. Cell. Mol. Life Sci. 2022;79(10):521. DOI 10.1007/s00018-022-04540-7

17. Ho P.K., Hawkins C.J. Mammalian initiator apoptotic caspases. FEBS J. 2005;272(21):5436-5453. DOI 10.1111/j.1742-4658.2005.04966.x

18. Kolz M., Koenig W., Müller M., Andreani M., Greven S., Illig T., Khuseyinova N., Panagiotakos D., Pershagen G., Salomaa V., Sunyer J., Peters A. DNA variants, plasma levels and variability of C-reactive protein in myocardial infarction survivors: results from the AIRGENE study. Eur. Heart J. 2008;29(10):1250-1258. DOI 10.1093/eurheartj/ehm442

19. Landsman L., Bar-On L., Zernecke A., Kim K.-W., Krauthgamer R., Shagdarsuren E., Lira S.A., Weissman I.L., Weber C., Jung S. CX3CR1 is required for monocyte homeostasis and atherogenesis by promoting cell survival. Blood. 2009;113(4):963-972. DOI 10.1182/blood-2008-07-170787

20. Lange L.A., Carlson C.S., Hindorff L.A., Lange E.M., Walston J., Durda J.P., Cushman M., Bis J.C., Zeng D., Lin D., Kuller L.H., Nickerson D.A., Psaty B.M., Tracy R.P., Reiner A.P. Association of polymorphisms in the CRP gene with circulating C-reactive protein levels and cardiovascular events. JAMA. 2006;296(22):2703-2711. DOI 10.1001/jama.296.22.2703

21. Liu H., Jiang D., Zhang S., Ou B. Aspirin inhibits fractalkine expression in atherosclerotic plaques and reduces atherosclerosis in ApoE gene knockout mice. Cardiovasc. Drugs Ther. 2010;24(1):17-24. DOI 10.1007/s10557-009-6210-7

22. Maksimov V.N., Parkhomenko O.М., Lozhkina N.G., Gurazheva A.A., Maksimova S.V., Ivanova A.A. Some molecular genetic markers of progressive atherosclerosis in patients with coronary heart disease. Ateroscleroz. 2022;18(1):6-13. DOI 10.52727/2078-256X-2022-18-1-6-13 (in Russian)

23. McDermott D.H., Fong A.M., Yang Q., Sechler J.M., Cupples L.A., Merrel M.N., Wilson P.W.F., D’Agostino R.B., O’Donnell Ch.J., Patel D.D., Murphy P.M. Chemokine receptor mutant CX3CR1- M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular disease in humans. J. Clin. Invest. 2003;111(8): 1241-1250. DOI 10.1172/JCI16790

24. McDermott D.H., Yang Q., Kathiresan S., Cupples L.A., Massaro J.M., Keaney J.F., Larson M.G., Vasan R.S., Hirschhorn J.N., O’Donnell C.J., Murphy Ph.M., Benjamin E.J. CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study. Circulation. 2005;112(8):1113-1120. DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.543579

25. Öhman M.K., Wright A.P., Wickenheiser K.J., Luo W., Russo H.M., Eitzman D.T. Monocyte chemoattractant protein-1 deficiency protects against visceral fat-induced atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010;30(6):1151-1158. DOI 10.1161/ATVBAHA.110.205914

26. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation. 2000; 102:2165-2168. DOI 10.1161/01.CIR.102.18.2165

27. Reynoso-Villalpando G.L., Casillas-Munoz F.A., Padilla-Gutiérrez J.R., Sevillano-Collantes C., Moreno-Ruiz I., Del Canizo-Gomez F.J., Valdez-Haro A., Martinez-Fernandez E., Valle Y. The genetic variants − 717T>C (rs2794521), 1444G>A (rs1130864), and 1846C>T (rs1205) of CRP gene, their haplotypes, and their association with serum CRP levels, acute coronary syndrome, and diabetes in patients from Western Mexico. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2021; 19(3):127-136. DOI 10.1089/met.2020.0080

28. Sabgayda T.P., Zubko A.V., Semyonova V.G. Effectiveness of the Federal project “Fight against cardiovascular diseases” in the context of preventable causes of death in the Russian urban and rural settlements. Voprosy Upravleniya = Management Issues. 2023;(2):71-85. DOI 10.22394/2304-3369-2023-2-71-85 (in Russian)

29. Schulz C., Schafer A., Stolla M., Kerstan S., Lorenz M., von Brühl M.L., Schiemann M., Bauersachs J., Gloe T., Busch D.H., Gawaz M., Massberg S. Chemokine fractalkine mediates leukocyte recruitment to inflammatory endothelial cells in flowing whole blood: a critical role for P-selectin expressed on activated platelets. Circulation. 2007; 116(7):764-773. DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.695189

30. Shalnova S.A., Drapkina O.M., Kutsenko V.A., Kapustina A.V., Muromtseva G.A., Yarovaya E.B., Balanova Yu.A., Evstifeeva S.E., Imaeva A.E., Shlyakhto E.V., Boytsov S.A., Astakhova Z.T., Barbarash O.L., Belova O.A., Grinshtein Yu.I., Efanov A.Yu., Kalachikova O.N., Kulakova N.V., Nedogoda S.V., Rotar O.P., Trubacheva I.A., Chernykh T.M. Myocardial infarction in the population of some Russian regions and its prognostic value. Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2022; 27(6):9-19. DOI 10.15829/1560-4071-2022-4952 (in Russian)

31. Sun T., Gao Y., Tan W., Ma S., Shi Y., Yao J., Guo Y., Yang M., Zhang X., Zhang Q., Zeng Ch., Lin D. A six-nucleotide insertiondeletion polymorphism in the CASP8 promoter is associated with susceptibility to multiple cancers. Nat. Genet. 2007;39(5):605-613. DOI 10.1038/ng2030

32. Tabuchi M., Inoue K., Usui-Kataoka H., Kobayashi K., Teramoto M., Takasugi K., Shikata K., Yamamura M., Ando K., Nishida K., Kasahara J., Kume N., Lopez L.R., Mitsudo K., Nobuyoshi M., Yasuda T., Kita T., Makino H., Matsuura E. The association of C-reactive protein with an oxidative metabolite of LDL and its implication in atherosclerosis. J. Lipid Res. 2007;48(4):768-781. DOI 10.1194/jlr.M600414-JLR200

33. Van Vré E.A., Ait-Oufella H., Tedgui A., Mallat Z. Apoptotic cell death and efferocytosis in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012;32:887-893. DOI 10.1161/ATVBAHA.111.224873

34. Vladimirskaya T.E., Shved I.A., Demidchik Yu.E. importance of the apoptosis of smooth muscle cells and macrophages of the coronary artery wall in the pathogenesis of atherosclerosis. Vescì Nacyânalʹnaj Akadèmìì Navuk Belarusì. Seryâ Medycynskìh Navuk = Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Medical series. 2015;(3):69-74 (in Russian)

35. Xu Y., Li F., Zhao X., Tan C., Wang B., Chen Y., Cao J., Wu D., Yu H. Methionine sulfoxide reductase A attenuates atherosclerosis via repairing dysfunctional HDL in scavenger receptor class B type I deficient mice. FASEB J. 2020;34(3):3805-3819. DOI 10.1096/fj.201902429R

36. Yang H., Roberts L.J., Shi M.J., Zhou L.C., Ballard B.R., Richardson A., Guo Z.M. Retardation of atherosclerosis by overexpression of catalase or both Cu/Zn-superoxide dismutase and catalase in mice lacking apolipoprotein E. Circ. Res. 2004;95:1075-1081. DOI 10.1161/01.RES.0000149564.49410.