Методы реконструкции генных регуляторных сетей на основе транскриптомных данных отдельных клеток

Генные регуляторные сети – интерпретируемые графовые модели регуляции экспрессии генов – являются важным инструментом для понимания и исследования механизмов, которые клетки реализуют в процессе развития и при ответе на различные внутренние и внешние стимулы. Исторически первый подход для реконструкции генных регуляторных сетей основывался на анализе литературных сведений, в том числе обобщенных в базах данных. В настоящее время основной способ системной реконструкции генных регуляторных сетей – анализ омиксных (в первую очередь транскриптомных) данных; разработан ряд математических подходов для решения этой задачи. Развитие технологий получения омиксных данных для отдельных клеток сделало возможным проведение широкомасштабных молекулярно-генетических исследований с беспрецедентно высоким уровнем разрешения. В частности, появилась возможность реконструировать генные регуляторные сети для отдельных клеточных типов и для различных стадий развития клеток. Однако технические и биологические особенности омиксных данных отдельных клеток требуют специальных программ для решения этой задачи. В обзоре описаны подходы и программы, которые разработаны и используются для построения генных регуляторных сетей по транскриптомным данным отдельных клеток (scRNA-seq). Разбираются преимущества применения транскриптомных данных для отдельных клеток по сравнению с транскриптомами многоклеточных образцов, а также их недостатки в рамках решения задачи реконструкции регуляторных генных сетей. Существенное внимание уделяется повышению точности генных регуляторных сетей, построенных по транскриптомным данным отдельных клеток с помощью привлечения других омиксных данных, в первую очередь данных по сайтам связывания транскрипционных факторов и профилирования районов открытого хроматина (scATAC-seq). Рассматриваются вопросы применимости получаемых сетей в молекулярно-генетических исследованиях, приводятся примеры успешного использования генных регуляторных сетей, реконструированных различными методами с применением омиксных данных отдельных клеток для решения конкретных биологических задач. Обсуждаются перспективные направления развития этой области.

1. Ackermann A.M., Wang Z., Schug J., Naji A., Kaestner K.H. Integration of ATAC-seq and RNA-seq identifies human alpha cell and beta cell signature genes. Mol. Metab. 2016;5(3):233-244. doi 10.1016/j.molmet.2016.01.002

2. Aibar S., González-Blas C.B., Moerman T., Huynh-Thu V.A., Imrichova H., Hulselmans G., Rambow F., Marine J., Geurts P., Aerts J., Van Den Oord J., Atak Z.K., Wouters J., Aerts S. SCENIC: singlecell regulatory network inference and clustering. Nat. Methods. 2017;14(11):1083-1086. doi 10.1038/nmeth.4463

3. Altay G. Empirically determining the sample size for large-scale gene network inference algorithms. IET Syst. Biol. 2012;6(2):35-43. doi 10.1049/iet-syb.2010.0091

4. Angermueller C., Clark S.J., Lee H.J., Macaulay I.C., Teng M.J., Hu T.X., Krueger F., Smallwood S.A., Ponting C.P., Voet T., Kelsey G., Stegle O., Reik W. Parallel single-cell sequencing links transcriptional and epigenetic heterogeneity. Nat. Methods. 2016; 13(3):229-232. doi 10.1038/nmeth.3728

5. Argelaguet R., Cuomo A.S.E., Stegle O., Marioni J.C. Computational principles and challenges in single-cell data integration. Nat. Biotechnol. 2021;39(10):1202-1215. doi 10.1038/s41587-021-00895-7

6. Aubin-Frankowski P., Vert J. Gene regulation inference from singlecell RNA-seq data with linear differential equations and velocity inference. Bioinformatics. 2020;36(18):4774-4780. doi 10.1093/bioinformatics/btaa576

7. Badia-i-Mompel P., Wessels L., Müller-Dott S., Trimbour R., Flores R.O.R., Argelaguet R., Saez-Rodriguez J. Gene regulatory network inference in the era of single-cell multi-omics. Nat. Rev. Genet. 2023;24(11):739-754. doi 10.1038/s41576-023-00618-5

8. Blencowe M., Arneson D., Ding J., Chen Y.W., Saleem Z., Yang X. Network modeling of single-cell omics data: challenges, opportunities, and progresses. Emerg. Top. Life Sci. 2019;3(4):379-398. doi 10.1042/ETLS20180176

9. Bonnaffoux A., Herbach U., Richard A., Guillemin A., Gonin-Giraud S., Gros P., Gandrillon O. WASABI: a dynamic iterative framework for gene regulatory network inference. BMC Bioinformatics. 2019;20(1):220. doi 10.1186/s12859-019-2798-1

10. Buenrostro J.D., Wu B., Litzenburger U.M., Ruff D., Gonzales M.L., Snyder M.P., Chang H.Y., Greenleaf W.J. Single-cell chromatin accessibility reveals principles of regulatory variation. Nature. 2015; 523(7561):486-490. doi 10.1038/nature14590

11. Chan T.E., Stumpf M.P., Babtie A.C. Gene regulatory network inference from single-cell data using multivariate information measures. Cell Syst. 2017;5(3):251-267.e3. doi 10.1016/j.cels.2017.08.014

12. Chang L., Hao T., Wang W., Lin C. Inference of single-cell network using mutual information for scRNA-seq data analysis. BMC Bioinformatics. 2024;25(S2):292. doi 10.1186/s12859-024-05895-3

13. Chen S., Mar J.C. Evaluating methods of inferring gene regulatory networks highlights their lack of performance for single cell gene expression data. BMC Bioinformatics. 2018;19(1):232. doi 10.1186/s12859-018-2217-z

14. Chen S., Lake B.B., Zhang K. High-throughput sequencing of the transcriptome and chromatin accessibility in the same cell. Nat. Biotechnol. 2019;37(12):1452-1457. doi 10.1038/s41587-019-0290-0

15. Gao N.P., Ud-Dean S.M.M., Gandrillon O., Gunawan R. SINCERITIES: inferring gene regulatory networks from time-stamped single cell transcriptional expression profiles. Bioinformatics. 2017;34(2):258-266. doi 10.1093/bioinformatics/btx575

16. Herbach U., Bonnaffoux A., Espinasse T., Gandrillon O. Inferring gene regulatory networks from single-cell data: a mechanistic approach. BMC Syst. Biol. 2017;11(1):105. doi 10.1186/s12918-017-0487-0

17. Hong S., Chen X., Jin L., Xiong M. Canonical correlation analysis for RNA-seq co-expression networks. Nucleic Acids Res. 2013;41(8): e95. doi 10.1093/nar/gkt145

18. Hou W., Ji Z., Chen Z., Wherry E.J., Hicks S.C., Ji H. A statistical framework for differential pseudotime analysis with multiple single-cell RNA-seq samples. Nat. Commun. 2023;14(1):7286. doi 10.1038/s41467-023-42841-y

19. Hu Y., Huang K., An Q., Du G., Hu G., Xue J., Zhu X., Wang C., Xue Z., Fan G. Simultaneous profiling of transcriptome and DNA methylome from a single cell. Genome Biol. 2016;17(1):88. doi 10.1186/s13059-016-0950-z

20. Huynh-Thu V.A., Geurts P. dynGENIE3: dynamical GENIE3 for the inference of gene networks from time series expression data. Sci. Rep. 2018;8(1):3384. doi 10.1038/s41598-018-21715-0

21. Huynh-Thu V.A., Sanguinetti G. Gene regulatory network inference: An introductory survey. Methods Mol. Biol. 2019;1883:1-23. doi 10.1007/978-1-4939-8882-2_1

22. Huynh-Thu V.A., Irrthum A., Wehenkel L., Geurts P. Inferring regulatory networks from expression data using tree-based methods. PLoS One. 2010;5(9):e12776. doi 10.1371/journal.pone.0012776

23. Isbel L., Grand R.S., Schübeler D. Generating specificity in genome regulation through transcription factor sensitivity to chromatin. Nat. Rev. Genet. 2022;23(12):728-740. doi 10.1038/s41576-022-00512-6

24. Kang Y., Thieffry D., Cantini L. Evaluating the reproducibility of single-cell gene regulatory network inference algorithms. Front. Genet. 2021;12:617282. doi 10.3389/fgene.2021.617282

25. Kim S. ppcor: An R package for a fast calculation to semi-partial correlation coefficients. Commun. Stat. Appl. Methods. 2015;22(6):665-674. doi 10.5351/CSAM.2015.22.6.665

26. Kolchanov N.A., Ignatieva E.V., Podkolodnaya O.A., Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Gene networks. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2013;17(4/2): 833-850 (in Russian)]

27. Li Y., Ma A., Wang Y., Guo Q., Wang C., Fu H., Liu B., Ma Q. Enhancerdriven gene regulatory networks inference from single-cell RNAseq and ATAC-seq data. Brief. Bioinform. 2024;25(5):bbae369. doi 10.1093/bib/bbae369

28. Loers J.U., Vermeirssen V. A single-cell multimodal view on gene regulatory network inference from transcriptomics and chromatin accessibility data. Brief. Bioinform. 2024;25(5):bbae382. doi 10.1093/bib/bbae382

29. Luecken M.D., Theis F.J. Current best practices in single-cell RNA-seq analysis: a tutorial. Mol. Syst. Biol. 2019;15(6):e8746. doi 10.15252/msb.20188746

30. Malekpour S.A., Alizad-Rahvar A.R., Sadeghi M. LogicNet: probabilistic continuous logics in reconstructing gene regulatory networks. BMC Bioinformatics. 2020;21(1):318. doi 10.1186/s12859-020-03651-x

31. Matsumoto H., Kiryu H., Furusawa C., Ko M.S.H., Ko S.B.H., Gouda N., Hayashi T., Nikaido I. SCODE: an efficient regulatory network inference algorithm from single-cell RNA-Seq during differentiation. Bioinformatics. 2017;33(15):2314-2321. doi 10.1093/bioinformatics/btx194

32. Mercatelli D., Scalambra L., Triboli L., Ray F., Giorgi F.M. Gene regulatory network inference resources: A practical overview. Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2020;1863(6):194430. doi 10.1016/j.bbagrm.2019.194430

33. Moerman T., Santos S.A., González-Blas C.B., Simm J., Moreau Y., Aerts J., Aerts S. GRNBoost2 and Arboreto: efficient and scalable inference of gene regulatory networks. Bioinformatics. 2018; 35(12):2159-2161. doi 10.1093/bioinformatics/bty916

34. Nguyen H., Shrestha S., Tran D., Shafi A., Draghici S., Nguyen T. A comprehensive survey of tools and software for active subnetwork identification. Front. Genet. 2019;10:155. doi 10.3389/fgene.2019.00155

35. Nguyen H., Tran D., Tran B., Pehlivan B., Nguyen T. A comprehensive survey of regulatory network inference methods using single cell RNA sequencing data. Brief. Bioinform. 2021;22(3):bbaa190. doi 10.1093/bib/bbaa190

36. Parmar J.J., Padinhateeri R. Nucleosome positioning and chromatin organization. Curr. Opin. Struct. Biol. 2020;64:111-118. doi 10.1016/j.sbi.2020.06.021

37. Pratapa A., Jalihal A.P., Law J.N., Bharadwaj A., Murali T.M. Benchmarking algorithms for gene regulatory network inference from single-cell transcriptomic data. Nat. Methods. 2020;17(2):147-154. doi 10.1038/s41592-019-0690-6

38. Qin J., Hu Y., Xu F., Yalamanchili H.K., Wang J. Inferring gene regulatory networks by integrating ChIP-seq/chip and transcriptome data via LASSO-type regularization methods. Methods. 2014;67(3):294-303. doi 10.1016/j.ymeth.2014.03.006

39. Qiu X., Rahimzamani A., Wang L., Ren B., Mao Q., Durham T., McFaline-Figueroa J.L., Saunders L., Trapnell C., Kannan S. Inferring causal gene regulatory networks from coupled single-cell expression dynamics using scribe. Cell Syst. 2020;10(3):265-274. doi 10.1016/j.cels.2020.02.003

40. Saelens W., Cannoodt R., Todorov H., Saeys Y. A comparison of singlecell trajectory inference methods. Nat. Biotechnol. 2019;37(5):547-554. doi 10.1038/s41587-019-0071-9

41. Sanchez-Castillo M., Blanco D., Tienda-Luna I.M., Carrion M.C., Huang Y. A Bayesian framework for the inference of gene regulatory networks from time and pseudo-time series data. Bioinformatics. 2017;34(6):964-970. doi 10.1093/bioinformatics/btx605

42. Sekula M., Gaskins J., Datta S. A sparse Bayesian factor model for the construction of gene co-expression networks from single-cell RNA sequencing count data. BMC Bioinformatics. 2020;21(1):361. doi 10.1186/s12859-020-03707-y

43. Shalek A.K., Satija R., Shuga J., Trombetta J.J., Gennert D., Lu D., Chen P., Gertner R.S., Gaublomme J.T., Yosef N., Schwartz S., Fowler B., Weaver S., Wang J., Wang X., Ding R., Raychowdhury R., Friedman N., Hacohen N., Park H., May A.P., Regev A. Single-cell RNA-seq reveals dynamic paracrine control of cellular variation. Nature. 2014;510(7505):363-369. doi 10.1038/nature13437

44. Sönmezer C., Kleinendorst R., Imanci D., Barzaghi G., Villacorta L., Schübeler D., Benes V., Molina N., Krebs A.R. Molecular co-occupancy identifies transcription factor binding cooperativity in vivo. Mol. Cell. 2020;81(2):255-267. doi 10.1016/j.molcel.2020.11.015

45. Specht A.T., Li J. LEAP: constructing gene co-expression networks for single-cell RNA-sequencing data using pseudotime ordering. Bioinformatics. 2017;33(5):764-766. doi 10.1093/bioinformatics/btw729

46. Stock M., Popp N., Fiorentino J., Scialdone A. Topological benchmarking of algorithms to infer gene regulatory networks from single-cell RNA-seq data. Bioinformatics. 2024;40(5):btae267. doi 10.1093/bioinformatics/btae267

47. Tang F., Barbacioru C., Wang Y., Nordman E., Lee C., Xu N., Wang X., Bodeau J., Tuch B.B., Siddiqui A., Lao K., Surani M.A. mRNA-Seq whole-transcriptome analysis of a single cell. Nat. Methods. 2009; 6(5):377-382. doi 10.1038/nmeth.1315

48. Tieri P., Castiglione F. Modeling macrophage differentiation and cellular dynamics. In: Wolkenhauer O. (Ed.). Systems Medicine. Integrative, Qualitative and Computational Approaches. Academic Press, 2021;511-520. doi 10.1016/B978-0-12-801238-3.11644-7

49. Van de Sande B., Flerin C., Davie K., De Waegeneer M., Hulselmans G., Aibar S., Seurinck R., Saelens W., Cannoodt R., Rouchon Q., Verbeiren T., De Maeyer D., Reumers J., Saeys Y., Aerts S. A scalable SCENIC workflow for single-cell gene regulatory network analysis. Nat. Protoc. 2020;15(7):2247-2276. doi 10.1038/s41596-020-0336-2

50. Wagner A., Regev A., Yosef N. Revealing the vectors of cellular identity with single-cell genomics. Nat. Biotechnol. 2016;34(11):1145-1160. doi 10.1038/nbt.3711

51. Wang P., Qin J., Qin Y., Zhu Y., Wang L.Y., Li M.J., Zhang M.Q., Wang J. ChIP-Array 2: integrating multiple omics data to construct gene regulatory networks. Nucleic Acids Res. 2015;43(W1):264-269. doi 10.1093/nar/gkv398

52. Woodhouse S., Piterman N., Wintersteiger C.M., Göttgens B., Fisher J. SCNS: a graphical tool for reconstructing executable regulatory networks from single-cell genomic data. BMC Syst. Biol. 2018; 2(1):59. doi 10.1186/s12918-018-0581-y

53. Zhang S., Pyne S., Pietrzak S., Halberg S., McCalla S.G., Siahpirani A.F., Sridharan R., Roy S. Inference of cell type-specific gene regulatory networks on cell lineages from single cell omic datasets. Nat. Commun. 2023;14(1):3064. doi 10.1038/s41467-023-38637-9