Противоположные ассоциации мутаций генов HRAS и KRAS с клиническими параметрами рака мочевого пузыря

Продукты генов HRAS, KRAS и NRAS принадлежат к суперсемейству малых гуанозинтрифосфатаз (ГТФаз), осуществляющих регуляцию клеточного ответа на внешние стимулы посредством активации различных сигнальных путей. В настоящее время доказана роль активирующих мутаций этих генов в патогенезе различных типов раковых заболеваний человека. Вместе с тем значение молекулярных изменений генов семейства RAS при раке мочевого пузыря (РМП) остается мало изученным. Целью настоящего исследования явилось изучение частоты и спектра мутаций генов HRAS, KRAS и NRAS, анализ их связи с клинико-морфологическими характеристиками, а также оценка прогностического значения молекулярных изменений этих генов в отношении отдаленных результатов лечения в проспективной когорте из 249 пациентов с РМП. Выявленные с помощью метода SNaPshot мутации генов RAS наблюдались с частотой 11,2 %, причем на мутации гена HRAS приходилось 64,3 %, KRAS – 28,6 % и NRAS – 7,1 %. Нами не обнаружено связи между всеми мутациями генов семейства RAS и патоморфологическими характеристиками. Однако при индивидуальном анализе впервые показаны противоположные ассоциации мутаций генов HRAS и KRAS с клиническими парамет- рами РМП: мутации HRAS были статистически значимо ассоци­ированы с низкой степенью распространения, высокой степенью дифференцировки, папиллярным характером роста и небольшими размерами опухоли (р < 0,05), тогда как мутации KRAS наблюдались чаще в уротелиальных карциномах, характеризующихся солидным характером роста и наличием метастазов (р < 0,05). При анализе прогностического значения молекулярных изменений показана связь мутаций гена KRAS со сниженным уровнем онкоспецифической выживаемости в общей группе пациентов, а также в подгруппе с немышечно-инвазивным РМП. Полученные данные свидетельствуют о том, что молекулярные изменения генов HRAS и KRAS, по-видимому, характеризуют альтернативные пути патогенеза РМП: мутации HRAS связаны с благоприятным, а KRAS – с агрессивным течением заболевания.

рак мочевого пузыря, HRAS, KRAS, NRAS, SNaPshot, мутация, прогностическое значение

1. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Левин Л.Ф. Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2003–2012). Минск: РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2013.

2. Смаль М.П., Кужир Т.Д., Ролевич А.И., Поляков С.Л., Набебина Т.И., Красный С.А., Гончарова Р.И. Мутационный статус гена FGFR3 в проспективной когорте пациентов, страдающих раком мочевого пузыря. Докл. НАН Беларуси. 2013;57(1):96-101.

3. Babjuk M., Burger M., Zigeuner R., Shariat S.F., van Rhijn B.W., Comperat E., Sylvester R.J., Kaasinen E., Bohle A., Palou Redorta J., Roupret M. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur. Urol. 2013;64(4):639-653. DOI: 10.1016/j.eururo.2013.06.003

4. Beukers W., Hercegovac A., Zwarthoff E.C HRAS mutations in bladder cancer at an early age and the possible association with the Costello Syndrome Eur. J. Hum. Genet. 2014;22(6):837-839. DOI : 10.1038/ejhg.2013.251

5. Boulalas I., Zaravinos A., Karyotis I., Delakas D., Spandidos D.A. Activation of RAS family genes in urothelial carcinoma J. Urol. 2009; 181(5):2312-2319. DOI: 10.1016/j.juro.2009.01.011

6. Castellano E., Santos E. Functional specificity of Ras isoforms: so similar but so different Genes Cancer. 2011;2(3):216-231. DOI: 10.1177/1947601911408081

7. Czerniak B., Cohen G.L., Etkind P., Deitch D., Simmons H., Herz F., Koss L.G. Concurrent mutations of coding and regulatory sequences of the Ha-ras gene in urinary bladder carcinomas Hum. Pathol. 1992;23(11):1199-1204. DOI: 10.1016/0046-8177(92)90285-B

8. Fitzgerald J.M., Ramchurren N., Rieger K., Levesque P., Silverman M., Libertinoo J.A., Summerhayes .C. Identification of H-ras mutations in urine sediments complements cytology in the detection of bladder tumors. J. Natl. Cancer Inst. 1995;87(2):129-133. DOI: 10.1093/jnci/87.2.129

9. Forbes S.A., Beare D., Gunasekaran P., Leung K., Bindal N., Boutselakis H., Ding M., Bamford S., Cole C., Ward S., Kok C.Y., Jia M., De T., Teague J.W., Stratton M.R., McDermott U., Campbell P.J. COSMIC: exploring the world’s knowledge of somatic mutations in human cancer Nucl Acids Res 2015;43:D805-811.DOI: nar/gku1075

10. Hansel D.E., McKenney J.K., Stephenson A.J., Chang S.S. www.springer.com/medicine/pathology/book/978-1-4614-5319-2

11. The Uri­nary Tract. A Comprehensive Guide to Patient Diagnosis andManagement. N.Y.: Springer, 2012.

12. Jebar A.H., Hurst C.D., Tomlinson D.C., Johnston C., Taylor C.F., Knowles M.A. FGFR3 and Ras gene mutations are mutually exclusive genetic events in urothelial cell carcinoma ncogene.

13. ;24(33):5218-5225. DOI: 10.1038/sj.onc.1208705

14. Karimianpour N., Mousavi-Shafaei P., Ziaee A.A., Akbari M.T., Pourmand G., Abedi A., Ahmadi A., Afshin Alavi H. Mutations of RAS gene family in specimens of bladder cancer Urol. J. 2008;5(4 237-242.

15. Knowles M.A. Molecular pathogenesis of bladder cancer Int. J. Clin. Oncol. 2008;13(4):287-297. DOI : 10.1007s10147-008-0212-0

16. Kompier L.C., Lurkin I., van der Aa M.N., van Rhijn B.W., van der Kwast T.H., Zwarthoff E.C. FGFR3, HRAS, KRAS, NRAS and PIK3CA mutations in bladder cancer and their potential as biomarkers for surveillance and therapy PLoS ne. 2010;5(11):e13821. DOI: 10.1371/journal.pone.0013821

17. Malumbres M., Barbacid M. RAS oncogenes: the first 30 years Nat. Rev. Cancer. 2003;3(6):459-465. DOI: 10.1038/nrc1097

18. Nanda M.S., Sameer A.S., Syeed N., Shah Z.A., Murtaza I., Siddiqi M.A., Ali A. Genetic aberrations of the K-ras proto-oncogene in bladder cancer in Kashmiri population Urol. J. 2010;7(3):168-173.

19. Ouerhani S., Elgaaied A.B. The mutational spectrum of HRAS, KRAS, NRAS and FGFR3 genes in bladder cancer Cancer Biomark. 2011– 2012;10(6):259-266. DOI:

20. Ouerhani S., Bougatef K., Soltani I., Elgaaied A.B., Abbes S., Menif S. The prevalence and prognostic significance of KRAS mutation in bladder cancer, chronic myeloid leukemia and colorectal cancer Mol. Biol. Rep. 2013;40(6):4109-4114. DOI: 10.1007/s11033-013-2512-8

21. Pandith A.A., Shah Z., Rasool R., Afroze D., Yousuf A., Parveen N., Wani S., Siddiqi M. Activated H-ras gene mutations in transitional cell carcinoma of urinary bladder in a Kashmiri population Tumori. 2010;96(6):993-998.

22. Pollard C., Smith S.C., Theodorescu D. Molecular genesis of non-muscle-invasive urothelial carcinoma (NMIUC). Expert. Rev. Mol. Med. 2010;12:e10. DOI : 10.1017/S1462399410001407

23. Radkay L.A., Chiosea S.I., Seethala R.R., Hodak S.P., LeBeau S.O., Yip L., McCoy K.L., Carty S.E., Schoedel K.E., Nikiforova M.N., Nikiforov Y.E., Ohori N.P. Thyroid nodules with KRAS mutations are different from nodules with NRAS and HRAS mutations with regard to cytopathologic and histopathologic outcome characteristics Cancer Cytopathol. 2014;122(12):873-882. DOI : 10.1002/cncy.21474

24. Sjodahl G., Lauss M., Gudjonsson S., Liedberg F., Hallden C., Chebil G., Mansson W., Hoglund M., Lindgren D. A systematic study of gene mutations in urothelial carcinoma; inactivating mutations in TSC2 and PIK3R1 PLoS ne. 2011;6(4):e18583. DOI: pone.0018583

25. Smal M.P., Rolevich A.I., Polyakov S.L., Krasny S.A., Goncharova R.I. FGFR3 and TP53 mutations in prospective cohort of Belarusian bladder cancer patients. Exp. ncol. 2014;36(4):246-251.

26. Spruck C.H., Ohneseit P.F., Gonzalez-Zulueta M., Esrig ., Miyao N., Tsai Y.C., Lerner S.P., Schmutte C., Yang A.S., Cote R., Dubeau L., Nichols P.W., Hermann G.G., Steven K., Horn T., Skinner D.G., Jones P.A. Two molecular pathways to transitional cell carcinoma of the bladder Cancer Res. 1994;54(3):784-788

27. Stenzl A Witjes J.A., Comperat E., Cowan N.C., De Santis M., Kuczyk M., Lebret T., Ribal M.J., Sherif A. Guidelines on bladder cancer: muscle-invasive and metastatic. Arnhem: European Association of Urology (EAU), 2012.

28. Theodorescu D., Cornil I., Fernandez B.J., Kerbel R.S. Overexpression of normal and mutated forms of HRAS induces orthotopic bladder invasion in a human transitional cell carcinoma Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1990;87(22):9047-van Rhijn B.W., van der Kwast T.H., Vis A.N., Kirkels W.J., Boeve E.R., Jobsis A.C., Zwarthoff E.C. FGFR3 and P53 characterize alternative genetic pathways in the pathogenesis of urothelial cell carcinoma. Cancer Res. 2004;64(6):1911-1914. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-03-2421

29. Wang A.X., Chang J.W., Li C.Y., Liu K., Lin Y.L. H-ras mutation detection in bladder cancer by COLD-PCR analysis and direct sequencing Urol. Int. 2012;88(3):350-357. DOI:

30. Yan Z., Chen M., Perucho M., Friedman E. Oncogenic Ki-ras but not oncogenic Ha-ras blocks integrin beta1-chain maturation in colon epithelial cells J. Biol. Chem. 1997;272(49):30928-30936. DOI : 10.1074/jbc.272.49.30928

31. Zhang Z.T., Pak J., Huang H.Y., Shapiro E., Sun T.T., Pellicer A., Wu X.R. Role of Ha-ras activation in superficial papillary pathway of urothelial tumor formation. Oncogene. 2001;20(16):1973-1980.