Исследование мейотической сегрегации хромосомы 7 с парацентрической инверсией в сперматозоидах гетерозиготного носителя

   Парацентрическая инверсия (ПаИ) – это редкая сбалансированная внутрихромосомная структурная перестройка. Хотя гетерозиготные носители ПаИ обычно не имеют клинически значимых аномалий фенотипа, факт присутствия в кариотипе хромосомы с инвертированным сегментом предопределяет проблемы синапсиса и рекомбинации в мейозе у таких индивидов и приводит к формированию рекомбинантных хромосом с хромосомным дисбалансом. Риск рождения больного ребенка для носителей ПаИ из-за производства несбалансированных гамет в результате мейотической рекомбинации считается низким. Однако были описаны случаи рождения ребенка с нарушением интеллектуального развития и/или пороками развития; случаи спонтанных абортов, бесплодия у носителей из-за классической рекомбинации в инвертированном хромосомном сегменте. ПаИ могут быть сформированы на различных хромосомах. Показано, что у человека одной из частых среди парацентрических инверсий является ПаИ с локализацией точек разрыва в длинном плече хромосомы 7. С целью оценки мейотического поведения хромосомы 7 с парацентрической инверсией в длинном плече и эмпирического риска формирования гамет с рекомбинантными хромосомами проведено молекулярно-цитогенетическое исследование клеток эякулята у мужчины – гетерозиготного носителя ПаИ хромосомы 7 − inv(7)(q11.23q22). Рекомбинантные хромосомы 7 обнаружены с частотой 0.7 % и в гаметах представлены суммарно реципрокными продуктами разрыва дицентрической хромосомы 7. Сперматозоиды с дицентрической хромосомой 7 не обнаружены, что подтверждает факт нестабильности этой хромосомы в мейозе I у носителя данной парацентрической инверсии. Показано, что мейотическая сегрегация у гетерозиготного носителя inv(7)(q11.23q22) проходит с преимущественным формированием гамет с инвертированной и интактной хромосомой 7 с частотой 52.2 и 47.8 % соответственно. Впервые получены сведения о частоте формирования гамет с рекомбинантными хромосомами при мейотической сегрегации inv(7)(q11.23q22), что подтверждает факт наличия кроссинговера в инверсионной петле. Персонализированный риск формирования гамет (зигот) с дисбалансом материала хромосомы 7 у гетерозиготного носителя данной инверсии является низким.

1. Anton E., Blanco J., Egozcue J., Vidal F. Sperm studies in heterozygote inversion carriers : a review. Cytogenet Genome Res. 2005;111(3-4): 297-304. doi: 10.1159/000086903

2. Balasar Ö., Acar H. Investigation of the interchromosomal effects in male carriers with structural chromosomal abnormalities using FISH. Turk J Urol. 2020;46(3):178-185. doi: 10.5152/tud.2020.19255

3. Bhatt S., Moradkhani K., Mrasek K., Puechberty J., Manvelyan M., Hunstig F., Lefort G., Weise A., Lespinasse J., Sarda P., Liehr T., Hamamah S., Pellestor F. Breakpoint mapping and complete analysis of meiotic segregation patterns in three men heterozygous for paracentric inversions. Eur J Hum Genet. 2009;17(1):44-50. doi: 10.1038/ejhg.2008.144

4. Bhatt S.S., Manvelyan M., Moradkhani K., Hunstig F., Mrasek K., Puechberty J., Lefort G., Sarda P., Weise A., Liehr T., Pellestor F. Inverted segment size and the presence of recombination hot spot clusters matter in sperm segregation analysis. Cytogenet Genome Res. 2014;142(2):145-149. doi: 10.1159/000356142

5. Brown G.M., Leversha M., Hulten M., Ferguson-Smith M.A., Affara N.A., Furlong R.A. Genetic analysis of meiotic recombination in humans by use of sperm typing: reduced recombination within a heterozygous paracentric inversion of chromosome 9q32-q34.3. Am J Hum Genet. 1998;62(6):1484-92. doi: 10.1086/301863

6. Burssed B., Zamariolli M., Bellucco F.T., Melaragno M.I. Mechanisms of structural chromosomal rearrangement formation. Mol Cytogenet. 2022;15(1):23. doi: 10.1186/s13039-022-00600-6

7. Cytogenetic Methods of Diagnosis of Chromosomal Diseases. Methodical manual for doctors. Moscow, 2009 (in Russian)

8. Feldman G.L., Weiss L., Phelan M.C., Schroer R.J., Van Dyke D.L. Inverted duplication of 8p: ten new patients and review of the literature. Am J Med Genet. 1993;47(4):482-486. doi: 10.1002/ajmg.1320470410

9. Gardner R.J. McKinlay, Amor D.J. Gardner and Sutherland’s Chromosome Abnormalities and Genetic Counselling. Oxford Univ. Press, 2018. doi: 10.1093/med/9780199329007.001.0001

10. Madan K. Paracentric inversions : a review. Hum Genet. 1995;96(5): 503-515. doi: 10.1007/BF00197403

11. Martin R.H. Sperm chromosome analysis in a man heterozygous for a paracentric inversion of chromosome 7 (q11q22). Hum Genet. 1986; 73(2):97-100. doi: 10.1007/BF00291594

12. Mitchell J.J., Vekemans M., Luscombe S., Hayden M., Weber B., Richter A., Sparkes R., Kojis T., Watters G., Der Kaloustian V.M. U-type exchange in a paracentric inversion as a possible mechanism of origin of an inverted tandem duplication of chromosome 8. Am J Med Genet. 1994;49(4):384-387. doi: 10.1002/ajmg.1320490406

13. Morel F., Laudier B., Guérif F., Couet M.L., Royère D., Roux C., Bresson J.L., Amice V., De Braekeleer M., Douet-Guilbert N. Meiotic segregation analysis in spermatozoa of pericentric inversion carriers using fluorescence in-situ hybridization. Hum Reprod. 2007;22(1): 136-141. doi: 10.1093/humrep/del317

14. Muss B., Schwanitz G. Characterization of inversions as a type of structural chromosome aberration. Int J Hum Genet. 2007;7(2):141-161. doi: 10.31901/24566330.2007/07.02.04

15. Pettenati M.J., Rao P.N., Phelan M.C., Grass F., Rao K.W., Cosper P., Carroll A.J., … Jackson-Cook C., Brown J., Schwartz S., Van Dyke D.L., Palmer C.G. Paracentric inversions in humans : a review of 446 paracentric inversions with presentation of 120 new cases. Am J Med Genet. 1995;55(2):171-187. doi: 10.1002/ajmg.1320550207

16. Phelan M.C., Stevenson R.E., Anderson E.V., Jr. Recombinant chromosome 9 possibly derived from breakage and reunion of sister chromatids within a paracentric inversion loop. Am J Med Genet. 1993;46(3):304-308. doi: 10.1002/ajmg.1320460313

17. Tarlycheva A.A., Markova Zh.G., Yurchenko D.A., Shilova N.V. Optimization of the sperm processing protocol for subsequent molecular cytogenetic studies. Klinicheskaia Laboratornaia Diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics. 2021;66(10):603-609. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-10-603-609 (in Russian)

18. Xie P., Hu L., Tan Y., Gong F., Zhang S., Xiong B., Peng Y., Lu G.X., Lin G. Retrospective analysis of meiotic segregation pattern and interchromosomal effects in blastocysts from inversion preimplantation genetic testing cycles. Fertil Steril. 2019;112(2):336-342.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.041

19. Yang S.P., Bidichandani S.I., Figuera L.E., Juyal R.C., Saxon P.J., Baldini A., Patel P.I. Molecular analysis of deletion (17)(p11.2p11.2) in a family segregating a 17p paracentric inversion: implications for carriers of paracentric inversions. Am J Hum Genet. 1997;60(5): 1184-1193

20. Yurchenko D.A., Tarlycheva A.A., Minzhenkova M.E., Markova Zh.G., Shilova N.V. Estimation of the frequency of recombination in the inversion loop in a carrier of polymorphic paracentric inversion 8p23.1. Medicinskaya Genetika = Medical Genetics. 2022; 21(12):60-63. doi: 10.25557/2073-7998.2022.12.60-63 (in Russian)