Эндогенный окситоцин и межсамцовые взаимодействия после введения окситоцина у серых крыс, селекционируемых по поведению

Известно, что нейропептид окситоцин (ОТ), секретируемый специализированными нейронами в гипоталамусе, оказывает дозозависимое влияние на социальное поведение и агрессию у различных видов животных. Ранее нами было показано, что у взрослых и неполовозрелых самцов серых крыс, селекционируемых на усиление агрессивного поведения по отношению к человеку, назальные аппликации окситоцина вызывали антиагрессивный эффект по отношению к оппоненту в тесте резидент–интрудер, в то время как у крыс, селекционируемых на ручное поведение, аппликации окситоцина или не влияли на поведение, или вызывали усиление агрессивности. Однако оставалось неизвестным, как влияет отбор по поведению на эндогенную окситоцинергическую систему у крыс. В данной работе исследовали количество содержащих окситоцин клеток в паравентрикулярном (ПВЯ) и супраоптическом (СОЯ) ядрах гипоталамуса у интактных ручных и агрессивных крыс, учитывая фактор латерализации, поскольку было известно о функциональной асимметрии гипоталамуса. Наряду с этим оценивали, как изменяется уровень окситоцина в крови после назальных аппликаций этого нейропептида у крыс, селекционируемых по поведению. Так как эффекты окситоцина на агрессивность крыс могут зависеть от степени ее проявления, в данной работе исследовали влияние аппликаций окситоцина на поведение у ручных и агрессивных крыс при взаимодействии на нейтральной территории, где агрессивность самцов проявляется слабее, чем при защите собственной территории в тесте резидент–интрудер. Показано, что только для ручных крыс характерна асимметрия по количеству содержащих окситоцин клеток, локализованных в правых и левых частях СОЯ и ПВЯ гипоталамуса. Причем количество таких клеток в правой половине СОЯ у ручных крыс оказалось больше, чем у агрессивных, в то время как уровень окситоцина в крови у ручных крыс как в контрольной группе, так и после аппликаций окситоцина, напротив, был достоверно ниже, чем у агрессивных. Аппликации окситоцина у агрессивных крыс вызывали уменьшение продолжительности агрессивных взаимодействий и боковых стоек угроз, а также количества последних по сравнению с животными того же поведения, получающими физраствор, что может свидетельствовать об антиагрессивном эффекте окситоцина, тогда как у ручных крыс аппликации окситоцина, наоборот, приводили к увеличению количества ударов задними лапами и их продолжительности. По-видимому, найденные нами различия в эндогенной окситоцинергической системе гипоталамуса могут быть связаны и с поведением, сформированным в процессе отбора, и с различной реакцией на введение окситоцина у ручных и агрессивных крыс.

1. Aydogan G., Jobst A., Loy F., Dehning S., Zill P., Müller N., Kocher M. The effect of oxytocin on group formation and strategic thinking in men. Horm Behav. 2018;100:100-106. doi 10.1016/j.yhbeh.2018. 02.003

2. Bartz J.A., Lydon J.E., Kolevzon A., Zaki J., Hollander E., Ludwig N., Bolger N. Differential effects of oxytocin on agency and communion for anxiously and avoidantly attached individuals. Psychol Sci. 2015;26(8):1177-1186. doi 10.1177/0956797615580279

3. Calcagnoli F., de Boer S.F., Althaus M., de Boer J.A., Koolhaas J.M. Antiaggressive activity of central oxytocin in male rats. Psychopharmacology. 2013;229(4):639-651. doi 10.1007/s00213-013-3124-7

4. Calcagnoli F., de Boer S.F., Beiderbec D.I., Althausc M., Koolhaas J.M., Neumann I.D. Local oxytocin expression and oxytocin receptor binding in the male rat brain is associated with aggressiveness. Behav Brain Res. 2014;261:315-322. doi 10.1016/j.bbr.2013.12.050

5. Calcagnoli F., Kreutzmann J.C., de Boer S.F., Althaus M., Koolhaas J.M. Acute and repeated intranasal oxytocinadministration exerts antiaggressive and pro-affiliative effects in male rats. Psychoneuroendocrinology. 2015;51:112-121. doi 10.1016/j.psyneuen.2014.09.019

6. Castel M., Gainer H., Dellmann H.D. Neuronal secretory systems. Int Rev Cytol. 1984;88:303-459. doi 10.1016/s0074-7696(08)62760-6

7. Crespi B.J. Oxytocin, testosterone, and human social cognition. Biol Rev Camb Philos Soc. 2016;91(2):390-408. doi 10.1111/brv.12175

8. de Jong T.R., Neumann I.D. Oxytocin and aggression. Curr Top Behav Neurosci. 2018;35:175-192. doi 10.1007/7854_2017_13

9. Eliava M., Melchior M., Knobloch-Bollmann H.S., Wahis J., da Silva Gouveia M., Tang Y., Ciobanu A.C., … Poisbeau P., Seeburg P.H., Stoop R., Charlet A., Grinevich V. A new population of parvocellular oxytocin neurons controlling magnocellular neuron activity and inflammatory pain processing. Neuron. 2016;89(6):1291-1304. doi 10.1016/j.neuron.2016.01.041

10. Engelmann M., Landgraf R., Wotjak C.T. The hypothalamic-neurohypophysial system regulates thehypothalamic-pituitary-adrenal axis under stress: an old concept revisited. Front Neuroendocrinol. 2004;25:132-149. doi 10.1016/j.yfrne.2004.09.001

11. Grinevich V., Neumann I. Brain oxytocin: how pazzle stones from animal studies translate into psychiatry. Mol Psychiatry. 2021;26(1): 265-279. doi 10.1038/s41380-020-0802-9

12. Grinevich V., Desarménien M., Chini B., Tauber M., Muscatelli F. Ontogenesis of oxytocin pathways in the mammalian brain: late maturation and psychosocial disorders. Front Neuroanat. 2015;8:164. doi 10.3389/fnana.2014.00164

13. Gulevich R., Kozhemyakina R., Shikhevich S., Konoshenko M., Herbeck Yu. Aggressive behavior and stress response after oxytocin administration in male Norway rats selected for different attitudes to humans. Physiol Behav. 2019;199:201-218. doi 10.1016/j.physbeh. 2018.11.030

14. Herbeck Y.E., Gulevich R.G. Neuropeptides as facilitators of domestication. Cell Tissue Res. 2019;375(1):295-307. doi 10.1007/s00441-018-2939-2

15. Herbeck Y.E., Amelkina O.A., Konoshenko M.Yu., Shikhevich S.G., Gulevich R.G., Kozhemyakina R.V., Plyusnina I.Z., Oskina I.N. Effects of neonatal handling on behavior and stress response in rats selected for their reaction towards humans. Russ J Genet Appl Res. 2017;7(1):71-81. doi 10.1134/S2079059717010051

16. Hernádi A., Kis A., Kanizsár O., Tóth K., Miklósi B., Topál J. Intranasally administered oxytocin affects how dogs (Canis familiaris) react to the threatening approach of their owner and an unfamiliar experimenter. Behav Processes. 2015;119:1-5. doi 10.1016/j.beproc. 2015.07.001

17. Jurek B., Neumann I. The oxytocin receptor: from intracellular signaling to behavior. Physiol Rev. 2018;98(3):1805-1908. doi 10.1152/Physrev.00031.2017

18. Jurek B., Slattery D.A., Hiraoka Y., Liu Y., Nishimori K., Aguilera G., Neumann I.D., van den Burg E.H. Oxytocin regulates stress-induced Crf gene transcription through CREB-regulated transcription coactivator 3. J Neurosci. 2015;5(35):12248-12260. doi 10.1523/JNEUROSCI.1345-14.2015

19. Kiss D.S., Toth I., Jocsak G., Barany Z., Bartha T., Frenyo L.V., Horvath T.L., Zsarnovszky A. Functional aspects of hypothalamic asymmetry. Brain Sci. 2020;10(6):389. doi 10.3390/brainsci10060389

20. Knobloch S., Charlet A., Hoffmann L.C., Eliava M., Khrulev S., Cetin A.H., Osten P., Schwarz M.K., Seeburg P.H., Stoop R., Grinevich V. Evoked axonal oxytocin release in the central amygdala attenuates fear response. Neuron. 2012;73(3):553-566. doi 10.1016/j.neuron.2011.11.030

21. Kozhemyakina R.V., Shikhevich S.G., Konoshenko M.Yu., Gulevich R.G. Adolescent oxytocin treatment affects resident behavior in aggressive but not tame adult rats. Physiol Behav. 2020;224:113046. doi 10.1016/j.physbeh.2020.113046

22. Marsh N., Marsh A.A., Lee M.R., Hurlemann R. Oxytocin and the neurobiology of prosocial behavior. Neuroscientist. 2021;27(6): 604-619. doi 10.1177/1073858420960111

23. Neumann I. Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males. J Neuroendocrinol. 2008; 20(6):858-865. doi 10.1111/j.1365-2826.2008.01726.x

24. Neumann I.D., Slattery D.A. Oxytocin in general anxiety and social fear: a translational approach. Biol Psychiatry. 2016;79(3):213-221. doi 10.1016/j.biopsych.2015.06.004

25. Neumann I., Wigger A., Torner L., Holsboer F., Landgraf R. Brain oxytocin inhibits basal and stress-induced activity of the hypothalamo-pituitary adrenal axis in male and female rats: partial action within the paraventricular nucleus. J Neuroendocrinol. 2000;12(3): 235-243. doi 10.1046/j.1365-2826.2000.00442.x

26. Neumann I., Maloumby R., Beiderbeck D.I., Lukas M., Landgraf R. Increased brain and plasma oxytocin after nasal and peripheral administration in rats and mice. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(10): 1985-1993. doi 10.1016/j.psyneuen.2013.03.003

27. Pavlova I.V. Functional brain asymmetry in motivational and emotional conditions: Doctor Sci (Biol.) Dissertation. Moscow, 2001 (in Russian) Plyusnina I., Oskina I. Behavioral and adrenocortical responses to open-field test in rats selected for reduced aggressiveness toward humans. Physiol Behav. 1997;61(3):381-385. doi 10.1016/s0031- 9384(96)00445-3

28. Plyusnina I., Solov’eva M. Intraspecific intermale aggression in tame and aggressive Norway rats. Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I.P. Pavlova. 2010;60(2):175-183 (in Russian)

29. Plyusnina I.Z., Solov’eva M.Y., Oskina I.N. Effect of domestication on aggression in gray Norway rats. Behav Genet. 2011;41(4):583-592. doi 10.1007/s10519-010-9429-y

30. Rault J.-L., Carter C.S., Garner J.P., Marchant J.N., Richert B.T., Lay D.C. Jr. Repeated intranasal oxytocin administration in early life dysregulates the HPA axis and alters social behavior. Physiol Behav. 2013;112-113:40-48. doi 10.1016/j.physbeh.2013.02.007

31. Shamay-Tsoory S.G., Abu-Akel A. The social salience hypothesis of oxytocin. Biol Psychiatry. 2016;79(3):194-202. doi 10.1016/j.biopsych.2015.07.020

32. Simonov P.V. The Motivated Brain. Moscow: Nauka Publ., 1987 (in Russian)

33. Simonov P.V. The nerve centers of the emotions. Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti imeni I.P. Pavlova. 1993;43(3):514-529 (in Russian)

34. Smith A.S., Wang Z. Hypothalamic oxytocin mediates social buffering of the stress response. Biol Psychiatry. 2014;76(4):281-288. doi 10.1016/j.biopsych.2013.09.017

35. Soriano J.R., Daniels N., Prinsen J., Alaerts K. Intranasal oxytocin enhances approach-related EEG frontal alpha asymmetry during engagement of direct eye contact. Brain Commun. 2020;2(2):fcaa093. doi 10.1093/braincomms/fcaa093

36. Sudakov K.V. The neurophysical grounds of dominating motivation. Vestnik Rossiiskoy Akademii Meditsinskikh Nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 1993;7:42-48 (in Russian)

37. Takayanagi Y., Onaka T. Roles of oxytocin in stress responses, allostasis and resilience. Int J Mol Sci. 2021;23(1):150. doi 10.3390/ijms23010150

38. Tang Y., Benusiglio D., Lefevre A., Hilfiger L., Althammer F., Bludau A., Hagiwara D., … Stern J.E., Leng G., Neumann I.D., Charlet A., Grinevich V. Social touch promotes interfemale communication via activation of parvocellular oxytocin neurons. Nat Neurosci. 2020;23(9):1125-1137. doi 10.1038/s41593-020-0674-y

39. Yayou K., Ito S., Yamamoto N. Relationships between postnatal plasma oxytocin concentrations and social behaviors in cattle. Anim Sci J. 2015;86(8):806-813. doi 10.1111/asj.12363

40. Yoon S., Kim Yu. The role of the oxytocin system in anxiety disorders. Adv Exp Med Biol. 2020;1191:103-120. doi 10.1007/978-981-32-9705-0_7