Фланкирующие повторы мономеров определяют пониженную контекстную сложность сайтов однонуклеотидных полиморфизмов в геноме человека

Исследование зависимости частоты возникновения мутаций в геноме человека выполнено на примере набора документированных однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) из проекта «1 000 геномов». Рассмотрены задачи разработки новых компьютерных методов статистического анализа генетических текстов на основе оценок сложности последовательности символов. Показано применение профилей сложности в скользящем окне к анализу сайтов, содержащих однонуклеотидные полиморфизмы в геноме человека. Установлено локальное понижение сложности текста в районе ОНП. На основе анализа профилей сложности в участках, содержащих ОНП, показано, что фланкирующие повторы мономеров определяют пониженную контекстную сложность сайтов однонуклеотидных полиморфизмов в геноме человека. Эффект локального понижения уровня сложности текста последовательностей фланкирующих сайты ОНП подтвержден для данных о полиморфизмах в геномах крысы и мыши. Определены различия в контекстной организации для кодирующих и регуляторных последовательностей, которые отражаются в сложности текста нуклеотидных последовательностей, содержащих ОНП. Изменения в частоте точковых мутаций были ранее показаны для последовательностей, содержащих микросателлиты. С использованием более общего математического аппарата и более полных данных в работе показана насыщенность политрактами и простыми повторяющимися последовательностями локального геномного окружения участков, содержащих ОНП. Определены олигонуклеотиды с повышенной частотой встречаемости в геномном окружении ОНП у человека, показана их связь с политрактами. Присутствие политрактов может свидетельствовать о большей вероятности разрыва двойной цепи ДНК в этой точке, приводящей к повышению частоты замен нуклеотидов. Полученные оценки были определены при помощи разработанного ранее комплекса компьютерных программ, который кроме оценки сложности фазированных выборок позволяет эффективно определять частотный спектр олигонуклеотидов фиксированной длины, производить сравнение частот олигонуклеотидов в выборках большого объема.

1. Игнатьева Е.В., Подколодная О.А., Орлов Ю.Л., Васильев Г.В., Колчанов Н.А. Регуляторная геномика - экспериментально-компьютерные подходы. Генетика. 2015;51(4):409-429.

2. Кулакова Е.В., Спицина А.М., Орлова Н.Г., Дергилев А.И., Свичкарев А.В., Сафронова Н.С., Черных И.Г., Орлов Ю.Л. Программы анализа геномных данных секвенирования, полученных на основе технологий ChIP-seq, ChIA-PET и Hi-C. Программные системы: теория и приложения. 2015;6(2):129-148.

3. Орлов Ю.Л. Анализ регуляторных геномных последовательностей с помощью компьютерных методов оценок сложности генетических текстов: Дис. … канд. биол. наук. Новосибирск, 2004.

4. Орлов Ю.Л., Брагин А.О., Медведева И.В., Гунбин И.В., Деменков П.С., Вишневский О.В., Левицкий В.Г., Ощепков В.Г., Подколодный Н.Л., Афонников Д.А., Гроссе И., Колчанов Н.А. ICGenomics: программный комплекс анализа символьных последовательностей геномики. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2012;16(4/1):732-741.

5. Орлов Ю.Л., Левицкий В.Г., Смирнова О.Г., Подколодная О.А., Хлебодарова Т.М., Колчанов Н.А. Статистический анализ последовательностей ДНК, содержащих сайты формирования нуклеосом. Биофизика. 2006;51(4):608-614.

6. Пономаренко П.М., Савинкова Л.К., Драчкова И.А., Лысова М.В., Аршинова Т.В., Пономаренко М.П., Колчанов Н.А. Пошаговая модель связывания TBP/TATA-бокс позволяет предсказать наследственное заболевание человека по точечному полиморфизму. Докл. РАН. 2008;419(6):828-832.

7. Поляновский О.Л., Лебеденко Е.Н., Деев С.М. ERBB-онкогены - мишени моноклональных антител. Биохимия. 2012;77(3): 289-311.

8. Савинкова Л.К., Пономаренко М.П., Пономаренко П.М., Драчкова И.А., Лысова М.В., Аршинова Т.В., Колчанов Н.А. Полиморфизмы ТАТА-боксов промоторов генов человека и ассоциированные с ними наследственные патологии. Биохимия. 2009; 74(2):149-163.

9. Спицина А.М., Орлов Ю.Л., Подколодная Н.Н., Свичкарев А.В., Дергилев А.И., Чен М., Кучин Н.В., Черных И.Г., Глинский Б.М. Суперкомпьютерный анализ геномных и транскриптомных данных, полученных с помощью технологий высокопроизводительного секвенирования ДНК. Программные системы: теория и приложения. 2015;6:1(23):157-174.

10. Babenko V.N., Kosarev P.S., Vishnevsky O.V., Levitsky V.G., Basin V. V., Frolov A.S. Investigating extended regulatory regions of genomic DNA sequences. Bioinformatics. 1999;15(7/8):644-653. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/15.7.644

11. Babenko V.N., Matvienko V.F., Safronova N.S. Implication of transposons distribution on chromatin state and genome architecture in human. J. Biomol. Struct. Dyn. 2015;33(1):10-11. https://doi.org/10.1080/07391102.2015.1032559

12. Chuzhanova N.A., Krawczak M., Thomas N., Nemytikova L.A., Gusev V.D., Cooper D.N. The evolution of the vertebrate beta-globin gene promoter. Evolution. 2002;56(2):224-232.

13. Goh W.S., Orlov Y., Li J., Clarke N.D. Blurring of high-resolution data shows that the effect of intrinsic nucleosome occupancy on transcription factor binding is mostly regional, not local. PLoS Comput. Biol. 2010;6(1):e1000649. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1000649

14. Gusev V.D., Nemytikova L.A., Chuzhanova N.A. On the complexity measures of genetic sequences. Bioinformatics. 1999;15(12):994-999. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/15.12.994

15. International HapMap 3 Consortium, Altshuler D.M., Gibbs R.A., Peltonen L., Dermitzakis E., Schaffner S.F.,Yu.F., Peltonen L., Dermitzakis E., Bonnen P.E., Altshuler D.M., Gibbs R.A., de BakkerP. I., Deloukas P., Gabriel S.B., Gwilliam R., Hunt S., Inouye M., Jia X., Palotie A., Parkin M., Whittaker P., Yu F., Chang K., Hawes A., Lewis L.R., Ren Y., Wheeler D., Gibbs R.A., Muzny D.M., Barnes C., Darvishi K., Hurles M., Korn J.M., Kristiansson K., Lee C., Mc Carrol S.A., Nemesh J., Dermitzakis E., Keinan A., Montgomery S. B., Pollack S., Price A.L., Soranzo N., Bonnen P.E., Gibbs R. A., Gonzaga-Jauregui C., Keinan A., Price A.L., Yu F., Anttila V., Brodeur W., Daly M.J., Leslie S., McVean G., Moutsianas L., Nguyen H., Schaffner S.F., Zhang Q., Ghori M.J., McGinnis R., McLaren W., Pollack S., Price A.L., Schaffner S.F., Takeuchi F., Grossman S. R., Shlyakhter I., Hostetter E.B., Sabeti P.C., Adebamowo C.A., Foster M.W., Gordon D.R., Licinio J., Manca M.C., Marshall P.A., Matsuda I., Ngare D., Wang V.O., Reddy D., Rotimi C.N., Royal C. D., Sharp R.R., Zeng C., Brooks L.D., McEwen J.E. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. Nature. 2010;467(7311):52-58. https://doi.org/10.1038/nature09298

16. Karlin S., Ost F., Blaisdell B.T. Patterns in DNA and amino-acid sequences and their statistical significance. Mathematical methods for DNA sequences. Ed. M.S. Waterman. Boca Raton: CRC Press, 1989.

17. Lenz C., Haerty W., Golding G.B. Increased substitution rates surrounding low-complexity regions within primate proteins. Genome Biol. Evol. 2014;6(3):655-665. https://doi.org/10.1093/gbe/evu042

18. Medvedeva S.A., Panchin A.Y., Alexeevski A.V., Spirin S.A., Panchin Y.V. Comparative Analysis of Context-Dependent Mutagenesis Using Human and Mouse Models. BioMed Res. Intern. 2013;2013.Article ID 989410

19. Orlov Y.L., Filippov V.P., Potapov V.N., Kolchanov N.A. Construction of stochastic context trees for genetic texts. In Silico Biology. 2002;2(3):257-262.

20. Orlov Y.L., Potapov V.N. Complexity: an internet resource for analysis of DNA sequence complexity. Nucl. Acids. Res. 2004;32(Web Server issue):W628-633. https://doi.org/10.1093/nar/gkh466

21. Orlov Y.L., Te Boekhorst R., Abnizova I.I. Statistical measures of the structure of genomic sequences: entropy, complexity, and position information. J. Bioinform. Comput. Biol. 2006;4:523-536. https://doi.org/10.1142/S0219720006001801

22. Ponomarenko J.V., Orlova G.V., Merkulova T.I., Gorshkova E.V., Fokin O.N., Vasiliev G.V., 1996;266:554-571.

23. 1016/S0076-6879(96)66035-2