Отражение процессов повреждения ДНК в эволюции G-трактов в геномах

   Окисление ДНК представляет собой один из главных видов повреждения генетического материала живых организмов. Из многих десятков продуктов окислительного повреждения ДНК в наибольшем количестве встречается 8-оксогуанин (8-oxoG) – предмутагенное основание, приводящее при репликации к трансверсиям G→T. Двуцепочечная ДНК обладает способностью к проводимости положительных зарядов, связанных с дефицитом электронов в π-системе азотистых оснований. Такие заряды в конечном итоге локализуются на 5’-концевом нуклеотиде полигуаниновых трактов (G-трактов). В связи с этим 5’-концевые нуклеотиды G-трактов служат характерными местами образования 8-oxoG. Эти свойства G-трактов хорошо изучены in vitro на уровне реакционной способности, но остается неясным, насколько они могут отражаться в спектрах мутагенеза in vivo. В работе проанализирован нуклеотидный контекст G-трактов в репрезентативном наборе из 62 полных геномов прокариот и в геноме человека с покрытием «от теломеры до теломеры». Показано, что G-тракты в среднем короче полиадениновых трактов (A-трактов) и вероятность удлинения G-трактов на один нуклеотид ниже, чем в случае A-трактов. Установлено, что представленность T в положении, примыкающем к G-трактам с 5’-стороны, повышена, в особенности у организмов с аэробным метаболизмом, что согласуется с моделью преимущественных мутаций G→T в 5’-положении с 8-oxoG как предшественником. В то же время в положении, примыкающем к A-трактам, повышена частота встречаемости G и C и снижена частота встречаемости T. В геноме человека наблюдается двухфазный характер разрастания G-трактов: начиная с длины 8–9 нуклеотидов вероятность их удлинения на один нуклеотид заметно увеличивается. Выявлена повышенная представленность C с 5’-стороны от длинных G-трактов и A при заменах в теломерных повторах, что может свидетельствовать о существовании мутагенных процессов, механизм которых пока не охарактеризован, но может быть связан с ошибками ДНК-полимераз при репликации продуктов дальнейшего окисления 8-oxoG.

1. Adhikary A., Khanduri D., Sevilla M.D. Direct observation of the hole protonation state and hole localization site in DNA­oligomers. J Am Chem Soc. 2009;131(24):8614-8619. doi: 10.1021/ja9014869

2. Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A.J.R., Behjati S., Biankin A.V., Bignell G.R., … Campo E., Shibata T., Pfister S.M., Campbell P.J., Stratton M.R. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415-421. doi: 10.1038/nature12477

3. Bansal A., Kaushik S., Kukreti S. Non­canonical DNA structures: diversity and disease association. Front Genet. 2022;13:959258. doi: 10.3389/fgene.2022.959258

4. Billard P., Poncet D.A. Replication stress at telomeric and mitochondrial DNA: common origins and consequences on ageing. Int J Mol Sci. 2019;20(19):4959. doi: 10.3390/ijms20194959

5. Bonnell E., Pasquier E., Wellinger R.J. Telomere replication: solving multiple end replication problems. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 668171. doi: 10.3389/fcell.2021.668171

6. Cadet J., Douki T., Ravanat J.-L. Oxidatively generated damage to the guanine moiety of DNA: mechanistic aspects and formation in cells. Acc Chem Res. 2008;41(8):1075-1083. doi: 10.1021/ar700245e

7. Cadet J., Davies K.J.A., Medeiros M.H.G., Di Mascio P., Wagner J.R. Formation and repair of oxidatively generated damage in cellular DNA. Free Radic Biol Med. 2017;107:13-34. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.049

8. Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235-263. doi: 10.1002/em.22087

9. Chiorcea­Paquim A.­M. 8­oxoguanine and 8­oxodeoxyguanosine bio­markers of oxidative DNA damage : a review on HPLC–ECD de­ termination. Molecules. 2022;27(5):1620. doi: 10.3390/molecules27051620

10. Cho B.P., Kadlubar F.F., Culp S.J., Evans F.E. 15N nuclear magnetic resonance studies on the tautomerism of 8-hydroxy-2′-deoxy guano sine, 8­hydroxyguanosine, and other C8­substituted guanine nucleosides. Chem Res Toxicol. 1990;3(5):445-452. doi: 10.1021/tx00017a010

11. Dizdaroglu M., Coskun E., Jaruga P. Measurement of oxidatively induced DNA damage and its repair, by mass spectrometric techniques. Free Radic Res. 2015;49(5):525­548. doi: 10.3109/10715762.2015.1014814

12. ESCODD (European Standards Committee on Oxidative DNA Da­mage), Gedik C.M., Collins A. Establishing the background level of base oxidation in human lymphocyte DNA: results of an interlaboratory validation study. FASEB J. 2005;19(1):82­84. doi: 10.1096/fj.04­1767fje

13. Fazzari M.J., Greally J.M. Epigenomics: beyond CpG islands. Nat Rev Genet. 2004;5(6):446­455. doi: 10.1038/nrg1349

14. Fleming A.M., Burrows C.J. Formation and processing of DNA damage substrates for the hNEIL enzymes. Free Radic Biol Med. 2017;107:35-52. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.030

15. Fleming A.M., Burrows C.J. Chemistry of ROS-mediated oxidation to the guanine base in DNA and its biological consequences. Int J Radiat Biol. 2022;98(3):452-460. doi: 10.1080/09553002.2021.2003464

16. Genereux J.C., Barton J.K. Mechanisms for DNA charge transport. Chem Rev. 2010;110(3):1642-1662. doi: 10.1021/cr900228f

17. Giese B. Long­distance electron transfer through DNA. Annu Rev Biochem. 2002;71:51­70. doi: 10.1146/annurev.biochem.71.083101.134037

18. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medi­cine. Oxford Univ. Press, 2015

19. Henikoff S., Henikoff J.G. Amino acid substitution matrices from pro­tein blocks. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89(22):10915­10919. doi: 10.1073/pnas.89.22.10915

20. Higa M., Fujita M., Yoshida K. DNA replication origins and fork progression at mammalian telomeres. Genes. 2017;8(4):112. doi: 10.3390/genes8040112

21. Ijdo J.W., Baldini A., Ward D.C., Reeders S.T., Wells R.A. Origin of human chromosome 2: an ancestral telomere­telomere fusion. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88(20):9051­9055. doi: 10.1073/pnas.88.20.9051

22. Kino K., Kawada T., Hirao­Suzuki M., Morikawa M., Miyazawa H. Products of oxidative guanine damage form base pairs with guanine. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7645. doi: 10.3390/ijms21207645

23. Koh G., Degasperi A., Zou X., Momen S., Nik­Zainal S. Mutational signatures: emerging concepts, caveats and clinical applications. Nat Rev Cancer. 2021;21(10):619-637. doi: 10.1038/s41568-021-00377-7

24. Kouchakdjian M., Bodepudi V., Shibutani S., Eisenberg M., Johnson F., Grollman A.P., Patel D.J. NMR structural studies of the ionizing radiation adduct 7­hydro­8­oxodeoxyguanosine (8­oxo­7H­dG) opposite deoxyadenosine in a DNA duplex. 8­Oxo­7H­dG(syn)·dA(anti) alignment at lesion site. Biochemistry. 1991;30(5):1403-1412. doi: 10.1021/bi00219a034

25. Kucab J.E., Zou X., Morganella S., Joel M., Nanda A.S., Nagy E., Gomez C., Degasperi A., Harris R., Jackson S.P., Arlt V.M., Phillips D.H., Nik­Zainal S. A compendium of mutational signatures of environmental agents. Cell. 2019;177(4):821-836.e816. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.001

26. Kunkel T.A., Bebenek K. DNA replication fidelity. Annu Rev Biochem. 2000;69:497­529. doi: 10.1146/annurev.biochem.69.1.497

27. Kurbanyan K., Nguyen K.L., To P., Rivas E.V., Lueras A.M.K., Kosinski C., Steryo M., González A., Mah D.A., Stemp E.D.A. DNA­protein cross­linking via guanine oxidation: dependence upon protein and photosensitizer. Biochemistry. 2003;42(34):10269-10281. doi: 10.1021/bi020713p

28. Liao X., Zhu W., Zhou J., Li H., Xu X., Zhang B., Gao X. Repetitive DNA sequence detection and its role in the human genome. Commun Biol. 2023;6:954. doi: 10.1038/s42003-023-05322-y

29. Lipscomb L.A., Peek M.E., Morningstar M.L., Verghis S.M., Miller E.M., Rich A., Essigmann J.M., Williams L.D. X-ray structure of a DNA decamer containing 7,8­dihydro­8­oxoguanine. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(3):719-723. doi: 10.1073/pnas.92.3.719

30. Liu B., Xue Q., Tang Y., Cao J., Guengerich F.P., Zhang H. Mechanisms of mutagenesis: DNA replication in the presence of DNA damage. Mutat Res. 2016;768:53-67. doi: 10.1016/j.mrrev.2016.03.006

31. Livingstone C.D., Barton G.J. Protein sequence alignments: a strategy for the hierarchical analysis of residue conservation. Comput Appl Biosci. 1993;9(6):745-756. doi: 10.1093/bioinformatics/9.6.745

32. Maga G., Villani G., Crespan E., Wimmer U., Ferrari E., Bertocci B., Hübscher U. 8­oxo­guanine bypass by human DNA polymerases in the presence of auxiliary proteins. Nature. 2007;447(7144):606­608. doi: 10.1038/nature05843

33. McAuley-Hecht K.E., Leonard G.A., Gibson N.J., Thomson J.B., Watson W.P., Hunter W.N., Brown T. Crystal structure of a DNA duplex containing 8­hydroxydeoxyguanine­adenine base pairs. Biochemistry. 1994;33(34):10266-10270. doi: 10.1021/bi00200a006

34. McMurray C.T. Mechanisms of trinucleotide repeat instability during human development. Nat Rev Genet. 2010;11(11):786­799. doi: 10.1038/nrg2828

35. Miller H., Grollman A.P. Kinetics of DNA polymerase I (Klenow fragment exo–) activity on damaged DNA templates: effect of proximal and distal template damage on DNA synthesis. Biochemistry. 1997; 36(49):15336-15342. doi: 10.1021/bi971927n

36. Mirkin S.M. Expandable DNA repeats and human disease. Nature. 2007;447(7147):932-940. doi: 10.1038/nature05977

37. Moriya M. Single­stranded shuttle phagemid for mutagenesis studies in mammalian cells: 8­oxoguanine in DNA induces targeted G·C→T·A transversions in simian kidney cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(3):1122-1126. doi: 10.1073/pnas.90.3.1122

38. Nurk S., Koren S., Rhie A., Rautiainen M., Bzikadze A.V., Mikheenko A., Vollger M.R., … Zook J.M., Schatz M.C., Eichler E.E., Miga K.H., Phillippy A.M. The complete sequence of a human genome. Science. 2022;376(6588):44-53. doi: 10.1126/science.abj6987

39. Okonechnikov K., Golosova O., Fursov M.; UGENE team. Unipro UGENE: a unified bioinformatics toolkit. Bioinformatics. 2012; 28(8):1166­1167. doi: 10.1093/bioinformatics/bts091

40. O’Leary N.A., Wright M.W., Brister J.R., Ciufo S., Haddad D., McVeigh R., Rajput B., … Tatusova T., DiCuccio M., Kitts P., Murphy T.D., Pruitt K.D. Reference sequence (RefSeq) database at NCBI: current status, taxonomic expansion, and functional annotation. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D733-D745. doi: 10.1093/nar/gkv1189

41. Opresko P.L., Sanford S.L., De Rosa M. Oxidative stress and DNA damage at telomeres. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2025;17(6): a041707. doi: 10.1101/cshperspect.a041707

42. Pfeiffer V., Lingner J. Replication of telomeres and the regulation of telomerase. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(5):a010405. doi: 10.1101/cshperspect.a010405

43. Pilati C., Shinde J., Alexandrov L.B., Assié G., André T., Hélias-Rodzewicz Z., Ducoudray R., Le Corre D., Zucman-Rossi J., Emile J.-F., Bertherat J., Letouzé E., Laurent-Puig P. Mutational signature analysis identifies MUTYH deficiency in colorectal cancers and adrenocortical carcinomas. J Pathol. 2017;242(1):10­15. doi: 10.1002/path.4880

44. Prorok P., Grin I.R., Matkarimov B.T., Ishchenko A.A., Laval J., Zharkov D.O., Saparbaev M. Evolutionary origins of DNA repair pathways: role of oxygen catastrophe in the emergence of DNA glycosylases. Cells. 2021;10(7):1591. doi: 10.3390/cells10071591

45. Richard G.­F., Kerrest A., Dujon B. Comparative genomics and molecular dynamics of DNA repeats in eukaryotes. Microbiol Mol Biol Rev. 2008;72(4):686­727. doi: 10.1128/MMBR.00011­08

46. Saito I., Nakamura T., Nakatani K., Yoshioka Y., Yamaguchi K., Sugiyama H. Mapping of the hot spots for DNA damage by one­electron oxidation: efficacy of GG doublets and GGG triplets as a trap in long­range hole migration. J Am Chem Soc. 1998;120(48):12686­ 12687. doi: 10.1021/ja981888i

47. Shibutani S., Takeshita M., Grollman A.P. Insertion of specific bases during DNA synthesis past the oxidation­damaged base 8­oxodG. Nature. 1991;349(6308):431-434. doi: 10.1038/349431a0

48. Sugiyama H., Saito I. Theoretical studies of GG-specific photoclea vage of DNA via electron transfer: significant lowering of ionization po­tential and 5′-localization of HOMO of stacked GG bases in B- form DNA. J Am Chem Soc. 1996;118(30):7063-7068. doi 10.1021/ja9609821

49. Taylor W.R. The classification of amino acid conservation. J Theor Biol. 1986;119(2):205­218. doi: 10.1016/S0022-5193(86)80075-3

50. Tubbs A., Nussenzweig A. Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell. 2017;168(4):644­656. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.002

51. Viel A., Bruselles A., Meccia E., Fornasarig M., Quaia M., Canzonieri V., Policicchio E., … Maestro R., Giannini G., Tartaglia M., Alexandrov L.B., Bignami M. A specific mutational signature associated with DNA 8­oxoguanine persistence in MUTYH­defective colorectal cancer. EBioMedicine. 2017;20:39-49. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.04.022

52. Wood M.L., Esteve A., Morningstar M.L., Kuziemko G.M., Essigmann J.M. Genetic effects of oxidative DNA damage: comparative mutagenesis of 7,8­-dihydro­8­oxoguanine and 7,8-­dihydro8­oxoadenine in Escherichia coli. Nucleic Acids Res. 1992;20(22): 6023-6032. doi: 10.1093/nar/20.22.6023

53. Yudkina A.V., Shilkin E.S., Endutkin A.V., Makarova A.V., Zharkov D.O. Reading and misreading 8­oxoguanine, a paradigmatic ambiguous nucleobase. Crystals. 2019;9(5):269. doi 10.3390/cryst9050269