Компьютерная реконструкция генной сети цитокиновой регуляции генов и белков, ассоциированных с РАС

   Многочисленные исследования подтверждают связь нарушений цитокиновой регуляции с развитием расстройств аутистического спектра (РАС) на уровне генов, белков и их межмолекулярных взаимодействий. В работе эти данные были систематизированы с применением биоинформатического анализа и методов машинного обучения.

   Главным инструментом в исследовании являлась когнитивная система AND-System, разработанная в Институте цитологии и генетики СО РАН и задействующая методы искусственного интеллекта для автоматического извлечения информации из биомедицинских баз данных и текстов научных публикаций.

   С использованием AND-System была реконструирована ассоциативная генная сеть цитокиновой регуляции генов и белков, ассоциированных с РАС. В результате анализа удалось идентифицировать 110 цитокинов, которые, согласно воссозданной сети, регулируют активность, деградацию и транспорт 58 белков, вовлеченных в развитие РАС, а также экспрессию 91 гена, ассоциированного с этими расстройствами. Анализ перепредставленности биологических процессов Gene Ontology выявил статистически значимые ассоциации этих генов с процессами, связанными с развитием и работой центральной нервной системы. Анализ топологических характеристик сети и оценка функциональной значимости элементов сети через их ассоциацию с биологическими процессами Gene Ontology, связанными с РАС, позволили выделить 21 цитокин, оказывающий наибольшее влияние на элементы сети. Среди них наибольший приоритет имели восемь цитокинов (IL-4, TGF-β1, BMP4, VEGFA, BMP2, IL-10, IFN-γ, TNF-α), которые занимали высокое положение по результатам всех использованных методик приоритизации. Кроме того, из 21 приоритетного цитокина выделяются восемь цитокинов (TNF-α, IL- 6, IL-4, VEGFA, IL-2, IL-1β, IFN-γ, IL-17), которые являются мишенями препаратов, применяемых в качестве иммуносупрессантов и противоопухолевых средств. Установленная роль этих цитокинов в патогенезе РАС создает предпосылки для потенциального перепрофилирования препаратов, направленных на их ингибирование, для терапии расстройств аутистического спектра.

1. Abrahams B.S., Arking D.E., Campbell D.B., Mefford H.C., Morrow E.M., Weiss L.A., Menashe I., Wadkins T., Banerjee-Basu S., Packer A. SFARI Gene 2.0: a community-driven knowledgebase for the autism spectrum disorders (ASDs). Mol Autism. 2013;4(1):36. doi: 10.1186/2040-2392-4-36

2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder. American Psychiatric Publ., 2013. doi: 10.1176/appi.books.9780890425596

3. Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A., Botstein D., Butler H., Cherry J.M., Davis A.P., … Matese J.C., Richardson J.E., Ringwald M., Rubin G.M., Sherlock G. Gene ontology: tool for the unification of biology. Nat Genet. 2000;25(1):25-29. doi: 10.1038/75556

4. Ashwood P., Krakowiak P., Hertz-Picciotto I., Hansen R., Pessah I., Van de Water J. Elevated plasma cytokines in autism spectrum disorders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome. Brain Behav Immun. 2011;25(1): 40-45. doi: 10.1016/j.bbi.2010.08.003

5. Choi G.B., Yim Y.S., Wong H., Kim S., Kim H., Kim S.V., Hoeffer C.A., Littman D.R., Huh J.R. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science. 2016;351(6276):933-939. doi: 10.1126/science.aad0314

6. Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Kolchanov N.A., Ivanisenko V.A. AND-Visio: a new tool for graphic visualization and analysis of literature mined associative gene networks in the AND-System. In Silico Biol. 2012;11(3-4):149-161. doi: 10.3233/ISB-2012-0449

7. Fujitani M., Miyajima H., Otani Y., Liu X. Maternal and adult interleukin-17A exposure and autism spectrum disorder. Front Psychiatry. 2022;13:836181. doi: 10.3389/FPSYT.2022.836181/PDF

8. Ganesan H., Balasubramanian V., Iyer M., Venugopal A., Subramaniam M.D., Cho S.G., Vellingiri B. mTOR signalling pathway – a root cause for idiopathic autism? BMB Rep. 2019;52(7):424-433. doi: 10.5483/BMBRep.2019.52.7.137

9. Goines P.E., Ashwood P. Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): possible role of the environment. Neurotoxicol Teratol. 2013;36:67-81. doi: 10.1016/j.ntt.2012.07.006

10. Harms M.B., Martin A., Wallace G.L. Facial emotion recognition in autism spectrum disorders : a review of behavioral and neuroimaging studies. Neuropsychol Rev. 2010;20(3):290-322. doi: 10.1007/S11065-010-9138-6

11. Hoeffer C.A., Klann E. mTOR signaling: at the crossroads of plasticity, memory and disease. Trends Neurosci. 2010;33(2):67-75. doi: 10.1016/J.TINS.2009.11.003

12. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources. Nat Protoc. 2009;4(1):44-57. doi: 10.1038/nprot.2008.211

13. Hutsler J.J., Zhang H. Increased dendritic spine densities on cortical projection neurons in autism spectrum disorders. Brain Res. 2010; 1309:83-94. doi: 10.1016/j.brainres.2009.09.120

14. Ivanisenko T.V., Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko N.V., Savostianov A.N., Ivanisenko V.A. AND-Digest: a new web-based module of AND-System for the search of knowledge in the scientific literature. BMC Bioinformatics. 2020;21(11):228. doi: 10.1186/s12859-020-03557-8

15. Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A., Ivanisenko V.A. The new version of the AND-Digest tool with improved AI-based short names recognition. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14934. doi: 10.3390/ijms232314934

16. Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Ivanisenko V.A. An accurate and efficient approach to knowledge extraction from scientific publications using structured ontology models, graph neural networks, and large language models. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11811. doi: 10.3390/ijms252111811

17. Ivanisenko V.A., Saik O.V., Ivanisenko N.V., Tiys E.S., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A. AND-System: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology. BMC Systems Biol. 2015;9(Suppl.2):S2. doi: 10.1186/1752-0509-9-S2-S2

18. Ivanisenko V.A., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Mishchenko E.L., Saik O.V. A new version of the AND-System tool for automatic extraction of knowledge from scientific publications with expanded functionality for reconstruction of associative gene networks by considering tissue-specific gene expression. BMC Bioinformatics. 2019;20(Suppl.1):34. doi: 10.1186/S12859-018-2567-6

19. Knox C., Wilson M., Klinger C.M., Franklin M., Oler E., Wilson A., Pon A., … Ackerman D., Jewison T., Sajed T., Gautam V., Wishart D.S. DrugBank 6.0: the DrugBank knowledgebase for 2024. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D1265-D1275. doi: 10.1093/nar/gkad976

20. Li X., Chauhan A., Sheikh A.M., Patil S., Chauhan V., Li X.M., Ji L., Brown T., Malik M. Elevated immune response in the brain of autistic patients. J Neuroimmunol. 2009;207(1-2):111-116. doi: 10.1016/j.jneuroim.2008.12.002

21. Liu Y., Zhang D.T., Liu X.G. mTOR signaling in T cell immunity and autoimmunity. Int Rev Immunol. 2015;34(1):50-66. doi: 10.3109/08830185.2014.933957

22. Majerczyk D., Ayad E.G., Brewton K.L., Saing P., Hart P.C. Systemic maternal inflammation promotes ASD via IL-6 and IFN-γ. Biosci Rep. 2022;42(11):BSR20220713. doi: 10.1042/BSR20220713

23. McMahon J., Huang X., Yang J., Komatsu M., Yue Z., Qian J., Zhu X., Huang Y. Impaired autophagy in neurons after disinhibition of mammalian target of rapamycin and its contribution to epileptogenesis. J Neurosci. 2012;32(45):15704-15714. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2392-12.2012

24. Morgan J.T., Chana G., Pardo C.A., Achim C., Semendeferi K., Buckwalter J., Courchesne E., Everall I.P. Microglial activation and increased microglial density observed in the dorsolateral pre-frontal cortex in autism. Biol Psychiatry. 2010;68(4):368-376. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.05.024

25. Navlakha S., Barth A.L., Bar-Joseph Z. Decreasing-rate pruning optimizes the construction of efficient and robust distributed networks. PLoS Comput Biol. 2015;11(7):e1004347. doi: 10.1371/JOURNAL.PCBI.1004347

26. Nikolaeva E.I., Gaidamakina M.D. Specificity of lateral preference of mute preschoolers with autism spectrum disorders. J Asymmetry. 2018;12(4):367-371 (in Russian)

27. Nikolaeva E.I., Vergunov E.G. Functional Asymmetry of the Brain and Lateral Preferences: Reloaded. Evolutionary, Genetic, Psychological and Psychophysiological Approaches to Analysis. St. Petersburg, 2020 (in Russian)

28. Onore C., Yang H., Van de Water J., Ashwood P. Dynamic Akt/mTOR signaling in children with autism spectrum disorder. Front Pediatr. 2017;5:43. doi: 10.3389/fped.2017.00043

29. Parkhurst C.N., Yang G., Ninan I., Savas J.N., Yates J.R., Lafaille J.J., Hempstead B.L., Littman D.R., Gan W.B. Microglia promote learning-dependent synapse formation through brain-derived neurotrophic factor. Cell. 2013;155(7):1596-1609. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.030

30. Ragupathi A., Kim C., Jacinto E. The mTORC2 signaling network: targets and cross-talks. Biochem J. 2024;481(2):45-91. doi: 10.1042/BCJ20220325

31. Reed M.D., Yim Y.S., Wimmer R.D., Kim H., Ryu C., Welch G.M., Andina M., King H.O., Waisman A., Halassa M.M., Huh J.R., Choi G.B. IL-17a promotes sociability in mouse models of neurodevelopmental disorders. Nature. 2020;577(7789):249-253. doi: 10.1038/S41586-019-1843-6

32. Sherman B.T., Hao M., Qiu J., Jiao X., Baseler M.W., Lane H.C., Imamichi T., Chang W. DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W216-W221. doi: 10.1093/nar/gkac194

33. Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest. 2012;122(3):787-795. doi: 10.1172/JCI59643

34. Smith J.A., Das A., Ray S.K., Banik N.L. Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in neurodegenerative diseases. Brain Res Bull. 2012;87(1):10-20. doi: 10.1016/j.brainresbull.2011.10.004

35. Tang G., Gudsnuk K., Kuo S.H., Cotrina M.L., Rosoklija G., Sosunov A., Sonders M.S., … Peterson B.S., Champagne F., Dwork A.J., Goldman J., Sulzer D. Loss of mTOR-dependent macroautophagy causes autistic-like synaptic pruning deficits. Neuron. 2014;83(5): 1131-1143. doi: 10.1016/j.neuron.2014.07.040

36. Trifonova E.A., Klimenko A.I., Mustafin Z.S., Lashin S.A., Kochetov A.V. The mTOR signaling pathway activity and vitamin D availability control the expression of most autism predisposition genes. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6332. doi: 10.3390/ijms20246332

37. Tsai A.C., Savostyanov A.N., Wu A., Evans J.P., Chien V.S.C., Yang H.H., Yang D.Y., Liou M. Recognizing syntactic errors in Chinese and English sentences: brain electrical activity in Asperger’s syndrome. Res Autism Spectr Disord. 2013;7(7):889-905. doi: 10.1016/j.rasd.2013.02.001

38. Tseng Y.L., Yang H.H., Savostyanov A.N., Chien V.S.C., Liou M. Volun tary attention in Asperger’s syndrome: brain electrical oscillation and phase-synchronization during facial emotion recognition. Res Autism Spectr Disord. 2015;13-14:32-51. doi: 10.1016/j.rasd.2015.01.003

39. Uhlén M., Fagerberg L., Hallström B.M., Lindskog C., Oksvold P., Mardinoglu A., Sivertsson Å., … Johansson F., Zwahlen M., Von Heijne G., Nielsen J., Pontén F. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419

40. Van der Zee E., Derksen J.J.L. The power of systemizing in autism. Child Psychiatry Hum Dev. 2021;52(2):321-331. doi: 10.1007/S10578-020-01014-4

41. Vargas D.L., Nascimbene C., Krishnan C., Zimmerman A.W., Pardo C.A. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005;57(1):67-81. doi: 10.1002/ana.20315

42. Zhang Q., He Y., Lu Y.P., Wei Q.H., Zhang H.Y., Quan Y. GETdb: a comprehensive database for genetic and evolutionary features of drug targets. Comput Struct Biotechnol J. 2024;23:1429-1438. doi: 10.1016/j.csbj.2024.04.006

43. Ziats C.A., Patterson W.G., Friez M. Syndromic autism revisited : review of the literature and lessons learned. Pediatr Neurol. 2021;114: 21-25. doi: 10.1016/J.PEDIATRNEUROL.2020.06.011