Старение кожи связано с локальным дисбалансом в T-клеточном иммунитете

   Старение организма сопровождается накоплением поврежденных нефункциональных клеток, которые называют сенесцентными. Эти клетки находятся в состоянии ареста клеточного цикла, устойчивы к апоптозу, имеют нарушенный метаболизм, а также продуцируют широкий спектр провоспалительных факторов – цитокинов, хемокинов, протеаз, молекул адгезии и продуктов арахидонового каскада. Накопление таких клеток с возрастом связано с нарушением функций тканей, способствует хроническому воспалению (inflammaging) и развитию различных возраст-ассоциированных заболеваний. В свою очередь, элиминация сенесцентных клеток восстанавливает тканевые функции и позитивно сказывается на общем метаболизме. В норме сенесцентные клетки удаляются системой врожденного иммунитета, однако с возрастом эффективность этого процесса падает. При этом участие адаптивного иммунитета и роль T-лимфоцитов в удалении сенесцентных клеток остаются неизученными.

   Целью исследования был поиск изменений в локальном T-клеточном иммунитете, которые связаны с накоплением сенесцентных клеток в коже человека.

   Анализ проводился на открытых данных РНК секвенирования единичных клеток биоптатов кожи. Сенесцентный статус клеток оценивали при помощи алгоритма SenePy с применением смешанных гауссовских моделей. Было выявлено, что появление клеток с выраженными признаками сенесцентности в пределах ткани происходит неравномерно среди клеточных типов. Накопление этих клеток ассоциировано с изменением соотношения популяций CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов, а также сопряжено с увеличением содержания регуляторных Т-лимфоцитов. В ходе функционального анализа обнаружено, что данные количественные изменения с возрастом сопровождаются более выраженной активацией регуляторных Т-лимфоцитов совместно с анергией и истощением CD8⁺-лимфоцитов, тогда как функциональные изменения CD4⁺-лимфоцитов имеют гетерогенный характер. Полученные результаты подчеркивают значение адаптивного иммунитета в поддержании тканевого гомеостаза и указывают на потенциальную дисфункцию эффекторных тканевых T-лимфоцитов, которая возникает с возрастом. Понимание механизмов взаимодействия адаптивного иммунитета с сенесцентными клетками важно в контексте разработки сенолитических вакцин и других иммунологических подходов, направленных на усиление эндогенной элиминации сенесцентных клеток.

1. Antonangeli F., Zingoni A., Santoni A., Soriani A. Senescent cells: living or dying is a matter of NK cells. J Leukoc Biol. 2019;105(6): 1275-1283. doi: 10.1002/jlb.mr0718-299r

2. Arora S., Thompson P.J., Wang Y., Bhattacharyya A., Apostolopoulou H., Hatano R., Naikawadi R.P., Shah A., Wolters P.J., Koliwad S., Bhattacharya M., Bhushan A. Invariant natural killer T cells coordinate removal of senescent cells. Med. 2021;2(8):938-950. doi: 10.1016/j.medj.2021.04.014

3. Childs B.G., Durik M., Baker D.J., van Deursen J.M. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nat Med. 2015;21(12):1424-1435. doi: 10.1038/nm.4000

4. Cohn R.L., Gasek N.S., Kuchel G.A., Xu M. The heterogeneity of cellular senescence: insights at the single-cell level. Trends Cell Biol. 2023;33(1):9-17. doi: 10.1016/j.tcb.2022.04.011

5. Di Micco R., Krizhanovsky V., Baker D., d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):75-95. doi: 10.1038/s41580-020-00314-w

6. Domínguez Conde C., Xu C., Jarvis L.B., Rainbow D.B., Wells S.B., Gomes T., Howlett S.K., … Sims P.A., Farber D.L., Saeb-Parsy K., Jones J.L., Teichmann S.A. Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans. Science. 2022;376(6594): eabl5197. doi: 10.1126/science.abl5197

7. Franceschi C., Garagnani P., Parini P., Giuliani C., Santoro A. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576-590. doi: 10.1038/s41574-018-0059-4

8. Ge M.X., Yu Q., Li G.H., Yang L.Q., He Y., Li J., Kong Q.P. Multiple time-series expression trajectories imply dynamic functional changes during cellular senescence. Comput Struct Biotechnol J. 2022;20:4131-4137. doi: 10.1016/j.csbj.2022.08.005

9. Hense J.D., Isola J.V.V., Garcia D.N., Magalhães L.S., Masternak M.M., Stout M.B., Schneider A. The role of cellular senescence in ovarian aging. NPJ Aging. 2024;10(1):35. doi: 10.1038/s41514-024-00157-1

10. Kim S., Kim C. Transcriptomic analysis of cellular senescence: one step closer to senescence atlas. Mol Cells. 2021;44(3):136-145. doi: 10.14348/molcells.2021.2239

11. Korsunsky I., Millard N., Fan J., Slowikowski K., Zhang F., Wei K., Baglaenko Y., Brenner M., Loh P.R., Raychaudhuri S. Fast, sensitive and accurate integration of single-cell data with Harmony. Nat Methods. 2019;16(12):1289-1296. doi: 10.1038/s41592-019-0619-0

12. Li J., Xiao C., Li C., He J. Tissue-resident immune cells: from defining characteristics to roles in diseases. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):12. doi: 10.1038/s41392-024-02050-5

13. Liao Z., Yeo H.L., Wong S.W., Zhao Y. Cellular senescence: mechanisms and therapeutic potential. Biomedicines. 2021;9(12):1769. doi: 10.3390/biomedicines9121769

14. Lorenzo E.C., Torrance B.L., Keilich S.R., Al-Naggar I., Harrison A., Xu M., Bartley J.M., Haynes L. Senescence-induced changes in CD4 T cell differentiation can be alleviated by treatment with senolytics. Aging Cell. 2022;21(1):e13525. doi: 10.1111/acel.13525

15. Matveeva K., Vasilieva M., Minskaia E., Rybtsov S., Shevyrev D. T-cell immunity against senescence: potential role and perspectives. Front Immunol. 2024;15:1360109. doi: 10.3389/fimmu.2024.1360109

16. Regulski M.J. Cellular senescence: what, why, and how. Wounds. 2017; 29(6):168-174

17. Reynolds G., Vegh P., Fletcher J., Poyner E.F.M., Stephenson E., Goh I., Botting R.A., … Rajan N., Reynolds N.J., Teichmann S.A., Watt F.M., Haniffa M. Developmental cell programs are co-opted in inflammatory skin disease. Science. 2021;371(6527):eaba6500. doi: 10.1126/science.aba6500

18. Sanborn M.A., Wang X., Gao S., Dai Y., Rehman J. Unveiling the cell-type-specific landscape of cellular senescence through single-cell transcriptomics using SenePy. Nat Commun. 2025;16:1884. doi: 10.1038/s41467-025-57047-7

19. Shin S.H., Lee Y.H., Rho N.K., Park K.Y. Skin aging from mechanisms to interventions: focusing on dermal aging. Front Physiol. 2023; 14:1195272. doi: 10.3389/fphys.2023.1195272

20. Song P., An J., Zou M.-H. Immune clearance of senescent cells to combat ageing and chronic diseases. Cells. 2020;9(3):671. doi: 10.3390/cells9030671

21. Song S., Kirkland J.L., Sun Y., Tchkonia T., Jiang J. Targeting senescent cells for a healthier aging: challenges and opportunities. Adv Sci. 2020;7(23):2002611. doi: 10.1002/advs.202002611

22. Subramanian A., Tamayo P., Mootha V.K., Mukherjee S., Ebert B.L., Gillette M.A., Paulovich A., Pomeroy S.L., Golub T.R., Lander E.S., Mesirov J.P. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(43):15545-15550. doi: 10.1073/pnas.0506580102

23. Witham M.D., Granic A., Miwa S., Passos J.F., Richardson G.D., Sayer A.A. New Horizons in cellular senescence for clinicians. Age Ageing. 2023;52(7):afad127. doi: 10.1093/ageing/afad127

24. Wolf F.A., Angerer P., Theis F.J. SCANPY: large-scale single-cell gene expression data analysis. Genome Biol. 2018;19(1):15. doi: 10.1186/s13059-017-1382-0

25. Wolock S.L., Lopez R., Klein A.M. Scrublet: computational identification of cell doublets in single-cell transcriptomic data. Cell Syst. 2019;8(4):281-291.e9. doi: 10.1016/j.cels.2018.11.005

26. Yang D., Sun B., Li S., Wei W., Liu X., Cui X., Zhang X., Liu N., Yan L., Deng Y., Zhao X. NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates. Sci Transl Med. 2023;15(709):eadd1951. doi: 10.1126/scitranslmed.add1951

27. Yousefzadeh M.J., Melos K.I., Angelini L., Burd C.E., Robbins P.D., Niedernhofer L.J. Mouse models of accelerated cellular senescence. In: Demaria M. (Ed.) Cellular Senescence. Methods in Molecular Biology. Vol. 1896. New York: Humana Press, 2019;203-230. doi: 10.1007/978-1-4939-8931-7_17

28. Yu G., Wang L.G., Han Y., He Q.Y. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS. 2012; 16(5):284-287. doi: 10.1089/omi.2011.0118

29. Zhang W., Zhang K., Shi J., Qiu H., Kan C., Ma Y., Hou N., Han F., Sun X. The impact of the senescent microenvironment on tumorigenesis: insights for cancer therapy. Aging Cell. 2024;23(5):e14182. doi: 10.1111/acel.14182

30. Zhang X., Zhang R., Yu J. New understanding of the relevant role of LINE-1 retrotransposition in human disease and immune modulation. Front Cell Dev Biol. 2020;8:657. doi: 10.3389/fcell.2020.00657

31. Zhang X., Ng Y.E., Chini L.C.S., Heeren A.A., White T.A., Li H., Huang H., Doolittle M.L., Khosla S., LeBrasseur N.K. Senescent skeletal muscle fibroadipogenic progenitors recruit and promote M2 polarization of macrophages. Aging Cell. 2024;23(3):e14069. doi: 10.1111/acel.14069