Биоинформатический анализ механизмов жизнеспособности линий опухолевых клеток при делеции генов-супермишеней

Мутации генов и изменения эпигенетической регуляции экспрессии генов являются характерными признаками злокачественных новообразований. Сочетания данных нарушений формируют биологические особенности индивидуальных опухолей на молекулярном уровне. Разработка стратегий персонализированного лечения требует глубокого понимания молекулярных «портретов» отдельных опухолей. В рамках крупномасштабного проекта Dependency Map (DepMap) обширные панели линий опухолевых клеток человека тестируются на чувствительность к инактивации отдельных генов. Ранее на основе данных DepMap нами охарактеризованы гены, получившие название «супермишени», при делеции которых существенно снижена жизнеспособность клеток конкретного тканевого происхождения при минимальном нарушении жизнеспособности других линий. В настоящем исследовании определены факторы низкой жизнеспособности (ингибирования пролиферации или гибели) клеточных линий при инактивации генов-супермишеней. В результате установлено, что в 79 % случаев низкая жизнеспособность может быть вызвана эпигенетическими изменениями в экспрессии генов. В остальных случаях (21 %) она вызвана нарушениями структуры генов. Исходя из полученных данных, можно выделить три группы, содержащие разного типа нарушения экспрессии генов. В первой группе низкая жизнеспособность клеток коррелирует с повышением экспрессии гена-супермишени (например, SOX10 и HNF1B). Во второй группе детектируется гиперэкспрессия гена, отличного от делетируемой супермишени (пары генов FOXA1 и SPDEF, TP63 и SERPINB13 и др.). Третья группа характеризуется корреляциями между пониженной экспрессией определенных генов и чувствительностью опухолевых клеток (пары генов FAM126A и FAM126B, SMARCA2 и SMARCA4 и др.). Наблюдаемые генетические изменения включали GOF-мутации (KRAS, BRAF и др.), LOF-мутации (STAG1, SMARCA2 и др.), слияние генов (BCR-ABL1, PAX3-FOXO1 и др.) и амплификации (CPM, BEST3 и др.). Таким образом, разные молекулярные механизмы выступают предикторами ответа опухолевых клеток на ингибирование генов-супермишеней.

1. Arafeh R., Shibue T., Dempster J.M., Hahn W.C., Vazquez F. The present and future of the Cancer Dependency Map. Nat Rev Cancer. 2025;25(1):59-73. doi 10.1038/s41568-024-00763-x

2. Bahmad H.F., Thiravialingam A., Sriganeshan K., Gonzalez J., Alvarez V., Ocejo S., Abreu A.R., Avellan R., Arzola A.H., Hachem S., Poppiti R. Clinical significance of SOX10 expression in human pathology. Curr Issues Mol Biol. 2023;45(12):10131-10158. doi 10.3390/cimb45120633

3. Bártů M., Dundr P., Němejcová K., Tichá I., Hojný H., Hájková N. The role of HNF1B in tumorigenesis of solid tumours: a review of current knowledge. Folia Biol (Praha). 2018;64(3):71-83. doi 10.14712/fb2018064030071

4. Buchwalter G., Hickey M.M., Cromer A., Selfors L.M., Gunawardane R.N., Frishman J., Jeselsohn R., Lim E., Chi D., Fu X., Schiff R., Brown M., Brugge J.S. PDEF promotes luminal differentiation and acts as a survival factor for ER-positive breast cancer cells. Cancer Cell. 2013;23(6):753-767. doi 10.1016/j.ccr.2013.04.026

5. Chandra S., Srinivasan S., Batra J. Hepatocyte nuclear factor 1 beta: a perspective in cancer. Cancer Med. 2021;10(5):1791-1804. doi 10.1002/cam4.3676

6. Chen J., Chen J.-S., Li S., Zhang F., Deng J., Zeng L.-H., Tan J. Amyloid precursor protein: a regulatory hub in Alzheimer’s disease. Aging Dis. 2024;15(1):201-225. doi 10.14336/AD.2023.0308

7. Chetverina D., Vorobyeva N.E., Gyorffy B., Shtil A.A., Erokhin M. Analyses of genes critical to tumor survival reveal potential ‘supertargets’: focus on transcription. Cancers (Basel). 2023;15(11):3042. doi 10.3390/cancers15113042

8. Comitani F., Nash J.O., Cohen-Gogo S., Chang A.I., Wen T.T., Maheshwari A., Goyal B., … Behjati S., Malkin D., Villani A., Irwin M.S., Shlien A. Diagnostic classification of childhood cancer using multiscale transcriptomics. Nat Med. 2023;29(3):656-666. doi 10.1038/s41591-023-02221-x

9. Du Y., Luo L., Xu X., Yang X., Yang X., Xiong S., Yu J., Liang T., Guo L. Unleashing the power of synthetic lethality: augmenting treatment efficacy through synergistic integration with chemotherapy drugs. Pharmaceutics. 2023;15(10):2433. doi 10.3390/pharmaceutics15102433

10. Eaton A.F., Merkulova M., Brown D. The H+ -ATPase (V-ATPase): from proton pump to signaling complex in health and disease. Am J Physiol Cell Physiol. 2021;320(3):C392-C414. doi 10.1152/ajpcell.00442.2

11. Jayakumar A., Kang Y., Frederick M.J., Pak S.C., Henderson Y., Holton P.R., Mitsudo K., Silverman G.A., EL-Naggar A.K., Brömme D., Clayman G.L. Inhibition of the cysteine proteinases cathepsins K and L by the serpin headpin (SERPINB13): a kinetic analysis. Arch Biochem Biophys. 2003;409(2):367-374. doi 10.1016/s0003-9861(02)00635-5

12. Lee H.N., Jeong M.S., Jang S.B. Molecular characteristics of amyloid precursor protein (APP) and its effects in cancer. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4999. doi 10.3390/ijms22094999

13. Lemieux S., Sargeant T., Laperrière D., Ismail H., Boucher G., Rozendaal M., Lavallée V.-P., Ashton-Beaucage D., Wilhelm B., Hébert J., Hilton D.J., Mader S., Sauvageau G. MiSTIC, an integrated platform for the analysis of heterogeneity in large tumour transcriptome datasets. Nucleic Acids Res. 2017;45(13):e122. doi 10.1093/nar/gkx338

14. Nguyen V.T., Tessema M., Weissman B.E. The SWI/SNF complex: a frequently mutated chromatin remodeling complex in cancer. In: Chen J., Wang G.G., Lu J. (Eds) Epigenetics in Oncology. Cancer Treat Res. Springer, Cham, 2023;190:211-244. doi 10.1007/978-3-031-45654-1_7

15. Paranjapye A., Mutolo M.J., Ebron J.S., Leir S.-H., Harris A. The FOXA1 transcriptional network coordinates key functions of primary human airway epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;319(1):L126-L136. doi 10.1152/ajplung.00023.2020

16. Parreno V., Loubiere V., Schuettengruber B., Fritsch L., Rawal C.C., Erokhin M., Győrffy B., … Butova N.L., Chiolo I., Chetverina D., Martinez A.-M., Cavalli G. Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate. Nature. 2024;629(8012):688-696. doi 10.1038/s41586-024-07328-w

17. Pfohl U., Pflaume A., Regenbrecht M., Finkler S., Graf Adelmann Q., Reinhard C., Regenbrecht C.R.A., Wedeken L. Precision oncology beyond genomics: the future is here – it is just not evenly distributed. Cells. 2021;10(4):928. doi 10.3390/cells10040928

18. Previtali V., Bagnolini G., Ciamarone A., Ferrandi G., Rinaldi F., Myers S.H., Roberti M., Cavalli A. New horizons of synthetic lethality in cancer: current development and future perspectives. J Med Chem. 2024;67(14):11488-11521. doi 10.1021/acs.jmedchem.4c00113

19. Reddy D., Bhattacharya S., Workman J.L. (mis)-Targeting of SWI/SNF complex(es) in cancer. Cancer Metastasis Rev. 2023;42(2):455-470. doi 10.1007/s10555-023-10102-5

20. Sadu Murari L.S., Kunkel S., Shetty A., Bents A., Bhandary A., Rivera-Mulia J.C. p63: a master regulator at the crossroads between development, senescence, aging, and cancer. Cells. 2025;14(1):43. doi 10.3390/cells14010043

21. Seres M., Spacayova K., Sulova Z., Spaldova J., Breier A., Pavlikova L. Dynamic multilevel regulation of EGFR, KRAS, and MYC oncogenes: driving cancer cell proliferation through (epi)genetic and post-transcriptional/translational pathways. Cancers (Basel). 2025; 17(2):248. doi 10.3390/cancers17020248

22. Suresh S., Shaw A.L., Pemberton J.G., Scott M.K., Harris N.J., Parson M.A.H., Jenkins M.L., Rohilla P., Alvarez-Prats A., Balla T., Yip C.K., Burke J.E. Molecular basis for plasma membrane recruitment of PI4KA by EFR3. Sci Adv. 2024;10(51):eadp6660. doi 10.1126/sciadv.adp6660

23. Tsherniak A., Vazquez F., Montgomery P.G., Weir B.A., Kryukov G., Cowley G.S., Gill S., … Garraway L.A., Root D.E., Golub T.R., Boehm J.S., Hahn W.C. Defining a cancer dependency map. Cell. 2017;170(3):564-576.e16. doi 10.1016/j.cell.2017.06.010

24. Verma M. Personalized medicine and cancer. J Pers Med. 2012;2(1): 1-14. doi 10.3390/jpm2010001

25. Welss T., Sun J., Irving J.A., Blum R., Smith A.I., Whisstock J.C., Pike R.N., von Mikecz A., Ruzicka T., Bird P.I., Abts H.F. Hurpin is a selective inhibitor of lysosomal cathepsin L and protects keratinocytes from ultraviolet-induced apoptosis. Biochemistry. 2003; 42(24):7381-7389. doi 10.1021/bi027307q

26. Yang L.-Q., Huang A.-F., Xu W.-D. Biology of endophilin and it’s role in disease. Front Immunol. 2023;14:1297506. doi 10.3389/fimmu.2023.1297506

27. Zhang X., Zhang P., Ren Q., Li J., Lin H., Huang Y., Wang W. Integrative multi-omic and machine learning approach for prognostic stratification and therapeutic targeting in lung squamous cell carcinoma. BioFactors. 2025;51(1):e2128. doi 10.1002/biof.2128