Особенности полиморфизма гена рецептора тиреоидных гормонов THRB у коренного населения Сибири

В процессах адаптации к холоду у человека задействованы гены, входящие в сигнальные пути тиреоидной системы, которыми регулируются термогенез, энергетические затраты и метаболические перестройки. Один из таких генов – THRB, кодирующий ядерный рецептор TRβ, с которым взаимодействует гормон щитовидной железы – трийодтиронин (T3). От концентрации комплексов TRβ-T3 зависит активность термогенина UCP1, с помощью которого происходит разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях и усиливается производство тепла. Таким образом, рецепторы тиреоидных гормонов играют важную роль в адаптивном термогенезе. В настоящей работе нами впервые проведен анализ опубликованных данных о полиморфизме гена THRB в популяциях коренного населения Сибири с целью поиска вариантов полиморфизма, потенциально связанных с адаптацией к холоду. Анализ полиморфизма экзонов и прилегающих некодирующих участков гена THRB показал наличие всего одной нуклеотидной замены в белок-кодирующей области (синонимичная замена в локусе rs3752874), все остальные нуклеотидные замены выявлены преимущественно в 3’-нетранслируемых участках и интронах. Анализ распределения гаплотипов гена THRB позволил обнаружить два специфичных для коряков гаплотипа, характеризующиеся заменой rs762175401-A. Популяционный скрининг показал, что эта замена распространена среди коряков с частотой 13.8 %, а также присутствует у сибирских эскимосов, хотя в остальных группах населения мира частота замены rs762175401-A не превышает 0.05 % (у японцев и корейцев) или имеет еще более низкие значения (менее 0.02 %). Анализ нуклеотидной последовательности гена THRB показывает, что локус rs762175401 находится в 3’-нетранслируемой области в позиции +2 от терминирующего кодона. Вполне вероятно, что эта замена могла привести к изменениям в эффективности терминации трансляции и в случае повышения эффективности терминации способствовала увеличению скорости синтеза белка и, соответственно, концентрации комплексов TRβ-T3. Предполагается, что повышение частоты варианта rs762175401-A у коряков и эскимосов, представляющих древнейшее население Северо-Востока Сибири, обусловлено долговременной адаптацией популяций к холоду.

1. Baggett N.E., Zhang Y., Gross C.A. Global analysis of translation termination in E. coli. PLoS Genet. 2017;13(3):e1006676. doi 10.1371/journal.pgen.1006676

2. Bianco A.C., Silva J.E. Cold exposure rapidly induces virtual saturation of brown adipose tissue nuclear T3 receptors. Am J Physiol. 1988;255(4):E496-E503. doi 10.1152/ajpendo.1988.255.4.E496

3. Bianco A.C., Dumitrescu A., Gereben B., Ribeiro M.O., Fonseca T.L., Fernandes G.W., Bocco B.M.L.C. Paradigms of dynamic control of thyroid hormone signaling. Endocr. Rev. 2019;40(4):1000-1047. doi 10.1210/er.2018-00275

4. Cardona A., Pagani L., Antao T., Lawson D.J., Eichstaedt C.A., Yngvadottir B., Shwe M.T.T., … Willerslev E., Tyler-Smith C., Malyarchuk B.A., Derenko M.V., Kivisild T. Genome-wide analysis of cold adaptation in indigenous Siberian populations. PLoS One. 2014; 9(5):e98076. doi 10.1371/journal.pone.0098076

5. Cridge A.G., Crowe-McAuliffe C., Mathew S.F., Tate W.P. Eukaryotic translational termination efficiency is influenced by the 3′ nucleotides within the ribosomal mRNA channel. Nucleic Acids Res. 2018; 46(4):1927-1944. doi 10.1093/nar/gkx1315

6. Derenko M., Denisova G., Litvinov A., Dambueva I., Malyarchuk B. Mitogenomics of the Koryaks and Evens of the northern coast of the Sea of Okhotsk. J Hum Genet. 2023;68(10):705-712. doi 10.1038/s10038-023-01173-x

7. Dumitrescu A.M., Refetoff S. The syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(7):3987-4003. doi 10.1016/j.bbagen.2012.08.005

8. Excoffier L., Lischer H.E. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol Ecol Resour. 2010;10(3):564-567. doi 10.1111/j.1755-0998.2010.02847.x

9. Excoffier L., Laval G., Balding D. Gametic phase estimation over large genomic regions using an adaptive window approach. Hum Genomics. 2003;1(1):7-19. doi 10.1186/1479-7364-1-1-7

10. González-Sancho J.M., García V., Bonilla F., Muñoz A. Thyroid hormone receptors/THR genes in human cancer. Cancer Lett. 2003; 192(2):121-132. doi 10.1016/S0304-3835(02)00614-6

11. Grøntved L., Waterfall J.J., Kim D.W., Baek S., Sung M.H., Zhao L., Park J.W., Nielsen R., Walker R.L., Zhu Y.J., Meltzer P.S., Hager G.L., Cheng S.Y. Transcriptional activation by the thyroid hormone receptor through ligand-dependent receptor recruitment and chromatin remodelling. Nat Commun. 2015;6:7048. doi 10.1038/ ncomms8048

12. Hallmark B., Karafet T.M., Hsieh P., Osipova L.P., Watkins J.C., Hammer M.F. Genomic evidence of local adaptation to climate and diet in indigenous Siberians. Mol Biol Evol. 2019;36(2):315-327. doi 10.1093/molbev/msy211

13. Hancock A.M., Clark V.J., Qian Y., Di Rienzo A. Population genetic analysis of the uncoupling proteins supports a role for UCP3 in human cold resistance. Mol Biol Evol. 2011;28(1):601-614. doi 10.1093/molbev/msq228

14. Khakhovskaya L.N. Nomenclature of indigenous peoples of Magadan oblast in the historical context. Bulletin of the North-East Scientific Center of FEB RAS. 2024;2:108-115. doi 10.34078/1814-0998-2024-2-108-115 (in Russian)

15. Kozlov A.I., Vershubskaya G.G., Malyarchuk B.A., Nagornaya E.G., Parfenteva O.I., Balanovska E.V. Variability of UCP1 and UCP3 uncoupling protein genes in relation to climate in indigenous populations of Siberia and the Far East. Lomonosov Journal of Anthropology (Moscow University Anthropology Bulletin). Series XXIII. Anthropology. 2024;3:79-90. doi 10.55959/MSU2074-8132-24-3-7 (in Russian)

16. Laurberg P., Andersen S., Karmisholt J. Cold adaptation and thyroid hormone metabolism. Horm Metab Res. 2005;37(9):545-549. doi 10.1055/s-2005-870420

17. Lee J.-Y., Takahashi N., Yasubuchi M., Kim Y.-I., Hashizaki H., Kim M.-J., Sakamoto T., Goto T., Kawada T. Triiodothyronine induces UCP-1 expression and mitochondrial biogenesis in human adipocytes. Am J Physiol Cell Physiol. 2012;302(2):C463-C472. doi 10.1152/ajpcell.00010.2011

18. Leonard W.R. Pearl Memorial Lecture. Humans at the extremes: exploring human adaptation to ecological and social stressors. Am J Hum Biol. 2024;36(3):e24010. doi 10.1002/ajhb.24010

19. Leonard W.R., Levy S.B., Tarskaia L.A., Klimova T.M., Fedorova V.I., Baltakhinova M.E., Krivoshapkin V.G., Snodgrass J.J. Seasonal variation in basal metabolic rates among the Yakut (Sakha) of northeastern Siberia. Am J Hum Biol. 2014;26(4):437-445. doi 10.1002/ajhb.22524

20. Levy S.B., Leonard W.R., Tarskaia L.A., Klimova T.M., Fedorova V.I., Baltakhinova M.E., Krivoshapkin V.G., Snodgrass J.J. Seasonal and socioeconomic influences on thyroid function among the Yakut (Sakha) of Eastern Siberia. Am J Hum Biol. 2013;25(6):814-820. doi 10.1002/ajhb.22457

21. Ma Y., Shen S., Yan Y., Zhang S., Liu S., Tang Z., Yu J., … Li Y., Hu C., Jiang J., Li Y., Ying H. Adipocyte thyroid hormone receptor-mediated hormone action fine-tunes intracellular glucose and lipid metabolism and systemic homeostasis. Diabetes. 2023;72(5):562-574. doi 10.2337/db22-0656

22. Malyarchuk B.A., Derenko M.V. Genetic history of the Koryaks and Evens of the Magadan region based on Y-chromosome polymorphism data. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2024;28(1):90-97. doi 10.18699/vjgb-24-11

23. Martinez de Mena R., Scanlan T.S., Obregon M.J. The T3 receptor beta1 isoform regulates UCP1 and D2 deiodinase in rat brown adipocytes. Endocrinology. 2010;151(10):5074-5083. doi 10.1210/en.2010-0533

24. Nikanorova A.A., Barashkov N.A., Pshennikova V.G., Nakhodkin S.S., Gotovtsev N.N., Romanov G.P., Solovyev A.V., Kuzmina S.S., Sazonov N.N., Fedorova S.A. The role of nonshivering thermogenesis genes on leptin levels regulation in residents of the coldest region of Siberia. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4657. doi 10.3390/ijms22094657

25. Nikanorova A.A., Barashkov N.A., Pshennikova V.G., Gotovtsev N.N., Romanov G.P., Solovyev A.V., Kuzmina S.S., Sazonov N.N., Fedorova S.A. Relationships between uncoupling protein genes UCP1, UCP2 and UCP3 and irisin levels in residents of the coldest region of Siberia. Genes. 2022;13(9):1612. doi 10.3390/genes13091612

26. Nikanorova A.A., Barashkov N.A., Pshennikova V.G., Teryutin F.M., Nakhodkin S.S., Solovyev A.V., Romanov G.P., Burtseva T.E., Fedorova S.A. A systematic review and meta-analysis of free triiodothyronine (FT3) levels in humans depending on seasonal air temperature changes: is the variation in FT3 levels related to nonshivering thermogenesis? Int J Mol Sci. 2023;24(18):14052. doi 10.3390/ijms241814052

27. Noahsen P., Rex K.F., Bülow Pedersen I., Mulvad G., Florian-Sørensen H.C., Pedersen M.L., Andersen S. Adaptation to a high iodine intake in Greenland Inuit suggested by thyroid disease pattern. Thyroid. 2021;31(12):1850-1857. doi 10.1089/thy.2021.0342

28. Pagani L., Lawson D.J., Jagoda E., Mörseburg A., Eriksson A., Mitt M., Clemente F., … Nielsen R., Villems R., Willerslev E., Kivisild T., Metspalu M. Genomic analyses inform on migration events during the peopling of Eurasia. Nature. 2016;538(7624):238-242. doi 10.1038/nature19792

29. Sharma P., Levesque T., Boilard E., Park E.A. Thyroidhormone statusregulates the expression of secretory phospholipases. Biochem Biophys Res Commun. 2014;444(1):56-62. doi 10.1016/j.bbrc.2014.01.003

30. Sokolova E.E., Vlasov P.K., Egorova T.V., Shuvalov A.V., Alkalaeva E.Z. The influence of A/G composition of 3′ stop codon contexts on translation termination efficiency in eukaryotes. Mol Biol. 2020;54(5):739-748. doi 10.1134/S0026893320050088

31. Stæger F.F.,Andersen M.K., Li Z., Hjerresen J.P., He S., Santander C.G., Jensen R.T., … Nielsen R., Jørgensen M.E., Hansen T., Moltke I., Albrechtsen A. Genetic architecture in Greenland is shaped by demography, structure and selection. Nature. 2025;639(8054):404-410. doi 10.1038/s41586-024-08516-4

32. Tamura K., Peterson D., Peterson N., Stecher G., Nei M., Kumar S. MEGA5: molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods. Mol Biol Evol. 2011;28:2731-2739. doi 10.1093/molbev/msr121

33. Tseng Y.H., Ke P.Y., Liao C.J., Wu S.M., Chi H.C., Tsai C.Y., Chen C.Y., Lin Y.H., Lin K.H. Chromosome 19 open reading frame 80 is upregulated by thyroid hormone and modulates autophagy and lipid metabolism. Autophagy. 2014;10(1):20-31. doi 10.4161/auto.26126

34. Tsibulnikov S., Maslov L., Voronkov N., Oeltgen P. Thyroid hormones and the mechanisms of adaptation to cold. Hormones. 2020;19(3): 329-339. doi 10.1007/s42000-020-00200-2

35. Untergasser A., Cutcutache I., Koressaar T., Ye J., Faircloth B.C., Remm M., Rozen S.G. Primer3 – new capabilities and interfaces. Nucleic Acids Res. 2012;40(15):e115. doi 10.1093/nar/gks596

36. Wu C., Roy B., He F., Yan K., Jacobson A. Poly(A)-binding protein regulates the efficiency of translation termination. Cell Rep. 2020; 33(7):108399. doi 10.1016/j.celrep.2020.108399

37. Yau W.W., Yen P.M. Thermogenesis in adipose tissue activated by thyroid hormone. Int J Mol Sci. 2020;21(8):3020. doi 10.3390/ijms21083020