Особенности коннективности дефолтной сети мозга в зависимости от полиморфизма гена транспортера серотонина (5-HTTLPR)

Полиморфизм гена транспортера серотонина имеет большое значение в регуляции серотонинергической системы, влияющей на настроение и регуляцию эмоций и поведения. В исследовании была проведена запись 128-канальной электроэнцефалограммы и взяты образцы буккального эпителия у 53 добровольцев (32 женщины). Аллели La, Lg и S были определены методом полимеразной цепной реакции. Целью работы было изучение особенностей коннективности дефолтной сети мозга, измеренной с помощью электрофизиологических данных состояния покоя, в зависимости от полиморфизма гена транспортера серотонина. Локализация источников биоэлектрической активности коры мозга осуществлялась методом формирователя пучка. Сравнение групп носителей LaLa генотипа и носителей одного из аллелей S или Lg было выполнено с помощью Т-контраста показателей коннективности, рассчитанных между узлами дефолтной сети мозга и остальным мозгом. Обнаружено, что для носителей S или Lg аллеля характерна повышенная коннективность дефолтной сети мозга со зрительной ассоциативной корой и со структурами, образующими задний узел дефолтной сети мозга, а также повышенная коннективность заднего узла дефолтной сети мозга с правой парагиппокампальной извилиной, что может предрасполагать к возникновению и/или поддержанию навязчивых мыслей. У носителей LaLa генотипа по сравнению с носителями S или Lg аллеля была выше коннективность переднего узла дефолтной сети мозга с правой вентромедиальной лобной корой, с медиальной лобной извилиной и с задней поясной корой, являющейся структурой заднего узла дефолтной сети мозга. Также у носителей LaLa генотипа по сравнению с носителями S или Lg аллеля была выше коннективность заднего узла дефолтной сети мозга с кластером, охватывающим правую дорсолатеральную префронтальную кору. Можно предположить, что увеличение коннективности дефолтной сети мозга со структурами мозга (дорсолатеральная и вентромедиальная префронтальная кора), участвующими в процессах когнитивной регуляции, способствует регуляции процессов дефолтной сети мозга, связанных с автобиографическими воспоминаниями.

1. Adolphs R. Fear, faces, and the human amygdala. Curr Opin Neurobiol. 2008;18:166-172. doi 10.1016/j.conb.2008.06.006

2. Beevers C.G., Pacheco J., Clasen P., McGeary J.E., Schnyer D. Prefrontal morphology, 5-HTTLPR polymorphism and biased attention for emotional stimuli. Genes Brain Behav. 2010;9(2):224-233. doi 10.1111/j.1601-183X.2009.00550.x

3. Berman M.G., Peltier S., Nee D.E., Kross E., Deldin P.J., Jonides J. Depression, rumination and the default network. Soc Cogn Affect Neurosci. 2011;6:548-555. doi 10.1093/scan/nsq080

4. Bocharov A.V., Knyazev G.G., Savostyanov A.N., Saprygin A.E., Proshina E.A., Tamozhnikov S.S. Relationship of depression, anxiety and rumination scores with EEG connectivity of resting state networks. Hum Physiol. 2021;47(2):123-127. doi 10.1134/S0362119721010023

5. Bocharov A.V., Savostyanov A.N., Tamozhnikov S.S., Proshina E.A., Knyazev G.G. The association between emotion regulation strategy and oscillation balance of resting state networks. Hum Physiol. 2022;48(1):30-36. doi 10.1134/S0362119722010030

6. Brookes M.J., Woolric M., Luckhoo H., Price D., Hale J.R., Stephenson M.C., Barnes G.R., Smith S.M., Morris P.G. Investigating the electrophysiological basis of resting state networks using magnetoencephalography. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(40):16783-16788. doi 10.1073/pnas.111268510

7. Buckner R.L., DiNicola L.M. The brain’s default network: updated anatomy, physiology and evolving insights. Nat Rev Neurosci. 2019;20(10):593-608. doi 10.1038/s41583-019-0212-7

8. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E., Taylor A., Craig I.W., Harrington H., McClay J., Mill J., Martin J., Braithwaite A., Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301(5631):386-389. doi 10.1126/science.10839

9. Cha J., Guffanti G., Gingrich J., Talat A., Wickramaratne P., Weissman M., Posner J. Effects of serotonin transporter gene variation on impulsivity mediated by default mode network: a family study of depression. Cerebral Cortex. 2018;28(6):1911-1921. doi 10.1093/cercor/bhx097

10. Cohen H., Kaplan Z., Kotler M., Kouperman I., Moisa R., Grisaru N. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the right dorsolateral prefrontal cortex in posttraumatic stress disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2004;161(3):515-524. doi 10.1176/appi.ajp.161.3.515

11. Cools R., Roberts A.C., Robbins T.W. Serotoninergic regulation of emotional and behavioural control processes. Trends Cogn Sci. 2008; 12:31-40. doi 10.1016/j.tics.2007.10.011

12. Cooney R.E., Joormann J., Eugène F., Dennis E.L., Gotlib I.H. Neural correlates of rumination in depression. Cogn Affect Behav Neurosci. 2010;10(4):470-478. doi 10.3758/CABN.10.4.470

13. Fuchs M., Wagner M., Kastner J. Boundary element method volume conductor models for EEG source reconstruction. Clin Neurophysiol. 2001;112:1400-1407. doi 10.1016/S1388-2457(01)00589-2

14. Greenberg B.D., Ziemann U. Decreased neuronal inhibition in cerebral cortex in obsessive-compulsive disorder on transcranial magnetic stimulation. Lancet. 1998;352(9131):881-882. doi 10.1016/S0140-6736(05)60009-8

15. Greenberg B.D., Li Q., Lucas F.R., Hu S., Sirota L.A., Benjamin J., Murphy D.L. Association between the serotonin transporter promoter polymorphism and personality traits in a primarily female population sample. Am J Med Genet. 2000;96:202-216. doi 10.1002/(SICI)1096-8628(20000403)96:2<202::AID-AJMG16>3.0.CO;2-J

16. Gusnard D.A., Raichle M.E. Searching for a baseline: functional imaging and the resting human brain. Nat Rev Neurosci. 2001;2(10): 685-694. doi 10.1038/35094500

17. Hamilton J.P., Furman D.J., Chang C., Thomason M.E., Dennis E., Gotlib I.H. Default-mode and task-positive network activity in major depressive disorder: implications for adaptive and maladaptive rumination. Biol Psychiatry. 2011;70(4):327-333. doi 10.1016/j.biopsych.2011.02.003

18. Hamilton J.P., Chen M.C., Gotlib I.H. Neural systems approaches to understanding major depressive disorder: an intrinsic functional organization perspective. Neurobiol Dis. 2013;52:4-11. doi 10.1016/j.nbd.2012.01.015

19. Hipp J.F., Hawellek D.J., Corbetta M., Siegel M., Engel A.K. Largescale cortical correlation structure of spontaneous oscillatory activity. Nat Neurosci. 2012;15(6):884-890. doi 10.1038/nn.3101

20. Hu X.Z., Lipsky R.H., Zhu G., Akhtar L.A., Taubman J., Greenberg B.D., Xu K., Arnold P.D., Richter M.A., Kennedy J.L., Murphy D.L., Goldman D. Serotonin transporter promoter gain-of-function genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder. Am J Hum Genet. 2006;78:815-826. doi 10.1086/503850

21. Hutchinson-Wong N., Glue P., Adhia D., de Ridder D. How does depressive cognition develop? A state-dependent network model of predictive processing. Psychol Rev. 2025;132(2):442-469. doi 10.1037/rev0000512. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39541510.

22. Knyazev G.G. EEG correlates of self-referential processing. Front Hum Neurosci. 2013;7:264. doi 10.3389/fnhum.2013.00264

23. Knyazev G.G., Savostyanov A.N., Bocharov A.V., Tamozhnikov S.S., Saprigyn A.E. Task-positive and task-negative networks and their relation to depression: EEG beamformer analysis. Behav Brain Res. 2016;306:160-169. doi 10.1016/j.bbr.2016.03.033

24. Kober H., Kross E.F., Mischel W., Hart C.L., Ochsner K.N. Regulation of craving by cognitive strategies in cigarette smokers. Drug Alcohol Depend. 2010;106(1):52-55. doi 10.1016/j.drugalcdep.2009.07.017

25. Koenen K.C., Aiello A.E., Bakshis E., Amstadter A.B., Ruggiero K.J., Acierno R., Galea S. Modification of the association between serotonin transporter genotype and risk of posttraumatic stress disorder in adults by county-level social environment. Am J Epidemiol. 2009;169(6):704-711. doi 10.1093/aje/kwn397

26. Landro N.I., Jonassen R., Clark L., Haug K.F., Aker M., Bo R., Berg J.P., Neumeister A., Stiles T.C. Serotonin transporter polymorphisms predict response inhibition in healthy volunteers. Neurosci Lett. 2015;584:109-112. doi 10.1016/j.neulet.2014.10.006

27. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., Sabol S.Z., Greenberg B.D., Petri S., Murphy D.L. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996;274(5292):1527-1531. doi 10.1126/science.274.5292.1527

28. Menon V., D’Esposito M. The role of PFC networks in cognitive control and executive function. Neuropsychopharmacol. 2022;47(1):90-103. doi 10.1038/s41386-021-01152-w

29. Meyer-Lindenberg A. Neural connectivity as an intermediate phenotype: brain networks under genetic control. Hum Brain Mapp. 2009; 30(7):1938-1946. doi 10.1002/hbm.20639

30. Motzkin J.C., Philippi C.L., Wolf R.C., Baskaya M.K., Koenigs M. Ventromedial prefrontal cortex is critical for the regulation of amygdala activity in humans. Biol Psychiatry. 2015;77(3):276-284. doi 10.1016/j.biopsych.2014.02.014

31. Nicholson A.A., Rabellino D., Densmore M., Frewen P.A., Steyrl D., Scharnowski F., Theberge J., Neufeld R.W.J., Schmahl C., Jetly R., Lanius R.A. Differential mechanisms of posterior cingulate cortex downregulation and symptom decreases in posttraumatic stress disorder and healthy individuals using real-time fMRI neurofeedback. Brain Behav. 2022;12(1):e2441. doi 10.1002/brb3.2441

32. Peterson B.S., Warner V., Bansal R., Zhu H., Hao X., Liu J., Weissman M.M. Cortical thinning in persons at increased familial risk for major depression. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(15):6273-6278. doi 10.1073/pnas.0805311106

33. Raichle M.E. The brain’s default mode network. Annu Rev Neurosci. 2015;38:433-447. doi 10.1146/annurev-neuro-071013-014030

34. Raichle M.E., MacLeod A.M., Snyder A.Z., Powers W.J., Gusnard D.A., Shulman G.L. A default mode of brain function. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(2):676-682. doi 10.1073/pnas.98.2.676

35. Ramage A.E., Laird A.R., Eickhoff S.B., Acheson A., Peterson A.L., Williamson D.E., Telch M.J., Fox P.T. A coordinate-based metaanalytic model of trauma processing in posttraumatic stress disorder. Hum Brain Mapp. 2013;34(12):3392-3399. doi 10.1002/hbm.22155

36. Rao H.Y., Gillihan S.J., Wang J.J., Korczykowski M., Sankoorikal G.M.V., Kaercher K.A., Brodkin E.S., Detre J.A., Farah M.J. Genetic variation in serotonin transporter alters resting brain function in healthy individuals. Biol Psychiatry. 2007;62(6):600-606. doi 10.1016/j.biopsych.2006.11.028

37. Rassin E. The white bear suppression inventory (WBSI) focuses on failing suppression attempts. Eur J Pers. 2003;17(4):285-298. doi 10.1002/per.478

38. Risch N., Herrell R., Lehner T., Liang K.Y., Eaves L., Hoh J., Griem A., Kovacs M., Jurg J., Merikangas K.R. Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression: a meta-analysis. Jama. 2009;301(23):2462-2471. doi 10.1001/jama.2009.878

39. Scult M.A., Knodt A.R., Swartz J.R., Brigidi B.D., Hariri A.R. Thinking and feeling: individual differences in habitual emotion regulation and stress-related mood are associated with prefrontal executive control. Clin Psychol Sci. 2017;5(1):150-157. doi 10.1177/2167702616654688

40. Si Q., Tian J., Savostyanov V.A., Lebedkin D.A., Bocharov A.V., Savostyanov A.N. Comparison of brain activity indexes in the Chinese and Russian students under recognition of self- and other-related information. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2025;28(8):982-992. doi 10.18699/vjgb-24-105

41. Thome J., Terpou B.A., McKinnon M.C., Lanius R.A. The neural correlates of trauma-related autobiographical memory in posttraumatic stress disorder: a meta-analysis. Depress Anxiety. 2020;37(4): 321-345. doi 10.1002/da.22977

42. Utevsky A.V., Smith D.V., Huettel S.A. Precuneus is a functional core of the default-mode network. J Neurosci. 2014;34(3):932-940. doi 10.1523/JNEUROSCI.4227-13.2014

43. Van Veen B.D., van Drongelen W., Yuchtman M., Suzuki A. Localization of brain electrical activity via linearly constrained minimum variance spatial filtering. IEEE Trans Biomed Eng. 1997;44:867-880. doi 10.1109/10.623056

44. Walderhaug E., Herman A.I., Magnusson A., Morgan M.J., Landro N.I. The short (S) allele of the serotonin transporter polymorphism and acute tryptophan depletion both increase impulsivity in men. Neurosci Lett. 2010;473:208-211. doi 10.1016/j.neulet.2010.02.048

45. Wiggins J.L., Bedoyan J.K., Peltier S.J., Ashinoff S., Carrasco M., Weng S.J., Welsh R.C., Martin D.M., Monk C.S. The impact of serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype on the development of resting-state functional connectivity in children and adolescents: a preliminary report. Neuroimage. 2012;59(3):2760-2770. doi 10.1016/j.neuroimage.2011.10.030

46. Wu L.L., Potenza M.N., Zhou N., Kober H., Shi X.H., Yip S.W., Xu J., Zhu L., Wang R., Liu G., Zhang J.T. A role for the right dorsolateral prefrontal cortex in enhancing regulation of both craving and negative emotions in internet gaming disorder: a randomized trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2020;36:29-37. doi 10.1016/j.euroneuro.2020.04.003