Концепция природной реконструкции генома. Часть 5. Анализ изменения продолжительности жизни старых животных после реинфузии клеток костного мозга старых животных, обработанных hDNAgr и ангиогенином рекомбинантным человеческим

Проведены две серии тестов (на мышах и крысах) по оценке продолжительности жизни старых животных, которым были реинфузированы клетки костного мозга старых животных, обработанные фрагментированной ДНК человека (hDNAgr), ангиогенином рекомбинантным человеческим и двумя препаратами совместно. В качестве групп сравнения использовались животные, которым реинфузировали необработанные клетки костного мозга старых животных или клетки костного мозга от молодых особей. В случае как аутбредных мышей, так и мышей линии CBA/Lac не выявлено достоверного увеличения продолжительности жизни животных при реинфузии клеток костного мозга, обработанных препаратом hDNAgr, по сравнению с группой мышей, которым реинфузировали необработанные клетки костного мозга. При использовании линии CBA/Lac мыши, которым реинфузировали клетки костного мозга, обработанные ангиогенином, на 10-й месяц после обработки одновременно пали от характерного симптомокомплекса. Патоморфологический анализ предполагает, что одновременная гибель мышей произошла в результате патологических нарушений в выделительных системах животных. Реинфузия клеток костного мозга от старых животных, обработанных ангиогенином и hDNAgr, и клеток костного мозга, взятых от молодых животных, значительно увеличивает продолжительность жизни мышей в группах. Совместное применение двух активаторов, ангиогенина и hDNAgr, увеличивало среднюю продолжительность жизни 30 % экспериментальных мышей до 35 мес. при 28 мес. в контроле. При использовании в качестве модельных животных крыс линии Вистар в первом эксперименте было показано достоверное увеличение жизни крыс при реинфузии клеток костного мозга старых животных, обработанных препаратом hDNAgr, до 28 мес. по сравнению с группой, получавшей необработанные клетки костного мозга старых животных, где средняя продолжительность жизни крыс составила 24 мес. Во втором аналогичном эксперименте достоверной разницы в продолжительности жизни крыс для указанных двух групп показано не было. Животные, которым вводили клетки костного мозга, обработанные ангиогенином, прожили достоверно дольше, чем крысы из контрольной группы. Проведенный анализ количества теломерной ДНК в клетках костного мозга крыс экспериментальных и контрольной групп через 12 мес. после обработки свидетельствовал, что достоверного увеличения теломерной ДНК не произошло. Рассматривается молекулярная/клеточная модель старения организма, связанная с концепцией «природной реконструкции генома».

1. Aubert G., Lansdorp P.M. Telomeres and aging. Physiol Rev. 2008; 88(2):557-579. doi 10.1152/physrev.00026.2007

2. Bernardes de Jesus B., Vera E., Schneeberger K., Tejera A.M., Ayuso E., Bosch F., Blasco M.A. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691-704. doi 10.1002/emmm.201200245

3. Bowen R.L., Atwood C.S. Living and dying for sex. A theory of aging based on the modulation of cell cycle signaling by reproductive hormones. Gerontology. 2004;50(5):265-290. doi 10.1159/000079125

4. Brooks R.W., Robbins P.D. Treating age-related diseases with somatic stem cells. In: Mettinger K., Rameshwar P., Kumar V. (Eds) Exosomes, Stem Cells and MicroRNA. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 1056. Springer, 2018;29-45. doi 10.1007/978-3-319-74470-4_3

5. Chakravarti D., LaBella K.A., DePinho R.A. Telomeres: history, health, and hallmarks of aging. Cell. 2021;184(2):306-322. doi 10.1016/j.cell.2020.12.028

6. da Costa J.P., Vitorino R., Silva G.M., Vogel C., Duarte A.C., RochaSantos T. A synopsis on aging – theories, mechanisms and future prospects. Ageing Res Rev. 2016;29:90-112. doi 10.1016/j.arr.2016.06.005

7. Davidsohn N., Pezzone M., Vernet A., Graveline A., Oliver D., Slomovic S., Punthambaker S., Sun X., Liao R., Bonventre J.V., Church G.M. A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(47):2350523511. doi 10.1073/pnas.1910073116

8. Di Micco R., Krizhanovsky V., Baker D., d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):75-95. doi 10.1038/S41580-020-00314-w

9. Doksani Y. The response to DNA damage at telomeric repeats and its consequences for telomere function. Genes. 2019;10(4):318. doi 10.3390/genes10040318

10. Dolgova E.V., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Orishenko K.E., Alyamkina E.A., Efremov Y.R., … Taranov O.S., Rogachev V.A., Sidorov S.V., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Internalization of exogenous DNA into internal compartments of murine bone marrow cells. Russ J Genet Appl Res. 2012;2:440-452. doi 10.1134/S2079059712060056

11. Gems D., Partridge L. Genetics of longevity in model organisms: debates and paradigm shifts. Annu Rev Physiol. 2013;75:621-644. doi 10.1146/annurev-physiol-030212-183712

12. Gowing G., Svendsen S., Svendsen C.N. Ex vivo gene therapy for the treatment of neurological disorders. Prog Brain Res. 2017;230:99132. doi 10.1016/bs.pbr.2016.11.003

13. Hande M.P. DNA repair factors and telomere-chromosome integrity in mammalian cells. Cytogenet Genome Res. 2004;104(1-4):116-122. doi 10.1159/000077475

14. Harley C.B., Futcher A.B., Greider C.W. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature. 1990;345(6274):458-460. doi 10.1038/345458a0

15. He S., Sharpless N.E. Senescence in health and disease. Cell. 2017; 169(6):1000-1011. doi 10.1016/j.cell.2017.05.015

16. Hong J., Yun C.O. Telomere gene therapy: polarizing therapeutic goals for treatment of various diseases. Cells. 2019;8(5):392. doi 10.3390/cells8050392

17. Kenyon C.J. The genetics of ageing. Nature. 2010;464(7288):504-512. doi 10.1038/nature08980

18. Kirkwood T.B.L. Understanding the odd science of aging. Cell. 2005; 120(4):437-447. doi 10.1016/j.cell.2005.01.027

19. Kozlov A.A. Old age: social disunity or integrity? Theories and traditions of Western social psychology. Mir Psikhologii: NauchnoMetodicheskiy Zhurnal = World of Psychology: Research and Methodological Journal. 1999;2:80-96 (in Russian)

20. Krauss S.R., de Haan G. Epigenetic perturbations in aging stem cells. Mamm Genome. 2016;27(7-8):396-406. doi 10.1007/s00335-0169645-8

21. Lefever R. The rehabilitation of irreversible processes and dissipative structures’ 50th anniversary. Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2018;376(2124):20170365. doi 10.1098/rsta.2017.0365

22. Li Y., Zhou G., Bruno I.G., Cooke J.P. Telomerase mRNA reverses senescence in progeria cells. J Am Coll Cardiol. 2017;70(6):804-805. doi 10.1016/j.jacc.2017.06.017

23. Loe T.K., Li J.S.Z., Zhang Y., Azeroglu B., Boddy M.N., Denchi E.L. Telomere length heterogeneity in ALT cells is maintained by PMLdependent localization of the BTR complex to telomeres. Genes Dev. 2020;34(9-10):650-662. doi 10.1101/gad.333963.119

24. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217. doi 10.1016/j.cell.2013.05.039

25. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell. 2023;186(2):243278. doi 10.1016/j.cell.2022.11.001

26. Lundblad V. Telomere maintenance without telomerase. Oncogene. 2002;21(4):522-531. doi 10.1038/sj.onc.1205079

27. Maniatis T., Fritch E., Sambrook D. Methods of Genetic Engineering. Molecular Cloning. Moscow: Mir Publ., 1984 (in Russian) Mikheev R.K., Andreeva E.N., Grigoryan O.R., Sheremetyeva E.V., Absatarova Y.S., Odarchenko A.S., Opletaeva O.N. Molecular and cellular mechanisms of ageing: modern knowledge (literature review). Problems of Endocrinology. 2023;69(5):45-54. doi 10.14341/probl13278 (in Russian)

28. Nabetani A., Ishikawa F. Alternative lengthening of telomeres pathway: recombination-mediated telomere maintenance mechanism in human cells. J Biochem. 2011;149(1):5-14. doi 10.1093/jb/mvq119

29. Nassour J., Radford R., Correia A., Fusté J.M., Schoell B., Jauch A., Shaw R.J., Karlseder J. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature. 2019;565:659-663. doi 10.1038/S41586-019-0885-0

30. Ocampo A., Reddy P., Martinez-Redondo P., Platero-Luengo A., Hatanaka F., Hishida T., Li M., … Nuñez Delicado E., Campistol J.M., Guillen I., Guillen P., Izpisua Belmonte J.C. In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming. Cell. 2016; 167(7):1719-1733.e12. doi 10.1016/j.cell.2016.11.052

31. Pickett H.A., Cesare A.J., Johnston R.L., Neumann A.A., Reddel R.R. Control of telomere length by a trimming mechanism that involves generation of t-circles. EMBO J. 2009;28(7):799-809. doi 10.1038/emboj.2009.42

32. Proshkina E.N., Solovev I.A., Shaposhnikov M.V., Moskalev A.A. Key molecular mechanisms of aging, biomarkers, and potential interventions. Mol Biol. 2020;54(6):777-811. doi 10.1134/S0026893320060096

33. Rossiello F., Jurk D., Passos J.F., d’Adda di Fagagna F. Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases. Nat Cell Biol. 2022; 24(2):135-147. doi 10.1038/s41556-022-00842-x

34. Rovatsos M.T., Marchal J.A., Romero-Fernández I., Fernández F.J., Giagia-Athanosopoulou E.B., Sánchez A. Rapid, independent, and extensive amplification of telomeric repeats in pericentromeric regions in karyotypes of arvicoline rodents. Chromosome Res. 2011; 19(7):869-882. doi 10.1007/S10577-011-9242-3

35. Ruzanova V.S., Oshikhmina S.G., Ritter G.S., Dolgova E.V., Kirikovich S.S., Levites E.V., Efremov Y.R., Karamysheva T.V., Bogomolov A.G., Meschaninova M.I., Mamaev A.L., Taranov O.S., Sidorov S.V., Nikonov S.D., Leplina O.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kolchanov N.A., Proskurina A.S., Bogachev S.S. Concept of natural genome reconstruction. Part 3. Analysis of changes in the amount of telomeric DNA in colony cells as a new amplified feature that arose during the processing of hematopoietic bone marrow stem cells. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2025; 29(4):479-495. doi 10.18699/vjgb-25-52

36. Sogabe Y., Seno H., Yamamoto T., Yamada Y. Unveiling epigenetic regulation in cancer, aging, and rejuvenation with in vivo reprogramming technology. Cancer Sci. 2018;109(9):2641-2650. doi 10.1111/cas.13731

37. Stein G.H., Drullinger L.F., Soulard A., Dulić V. Differential roles for cyclin-dependent kinase inhibitors p21 and p16 in the mechanisms of senescence and differentiation in human fibroblasts. Mol Cell Biol. 1999;19(3):2109-2117. doi 10.1128/mcb.19.3.2109

38. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663-676. doi 10.1016/j.cell.2006.07.024

39. Tchkonia T., Zhu Y., van Deursen J., Campisi J., Kirkland J.L. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. J Clin Invest. 2013;123(3):966-972. doi 10.1172/jci64098

40. Tlidi M., Clerc M.G., Panajotov K. Dissipative structures in matter out of equilibrium: from chemistry, photonics and biology, the legacy of Ilya Prigogine (part 1). Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2018a; 376(2124):20180114. doi 10.1098/rsta.2018.0114

41. Tlidi M., Clerc M.G., Panajotov K. Dissipative structures in matter out of equilibrium: from chemistry, photonics and biology, the legacy of Ilya Prigogine (part 2). Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2018b; 376(2135):20180276. doi 10.1098/rsta.2018.0276

42. Vaiserman A.M., Lushchak O.V., Koliada A.K. Anti-aging pharmacology: promises and pitfalls. Ageing Res Rev. 2016;31:9-35. doi 10.1016/j.arr.2016.08.004

43. Vijg J., Campisi J. Puzzles, promises and a cure for ageing. Nature. 2008;454(7208):1065-1071. doi 10.1038/nature07216

44. Zhu X., Chen Z., Shen W., Huang G., Sedivy J.M., Wang H., Ju Z. Inflammation, epigenetics, and metabolism converge to cell senescence and ageing: the regulation and intervention. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):245. doi 10.1038/S41392-021-00646-9