Анализ спектра мутаций гена CFTR в ХМАО-Югре

Быстрый прогресс как в молекулярной диагностике, так и в таргетной терапии муковисцидоза (МВ) требует четкого понимания спектра мутаций в гене CFTR у населения, постоянно проживающего в крупном регионе любой страны. До сих пор нет опубликованных результатов ни одного комплексного генетического исследования пациентов с МВ из ХМАО-Югры (Западно-Сибирская часть России). Образцы геномной ДНК, полученные от группы из 54 пациентов с МВ, проживающих в Югре, были изучены с использованием трехэтапного молекулярно-генетического подхода: 1) ПДРФ-анализ для панели из 35 мажорных мутаций в гене CFTR; 2) NGS для полного секвенирования экзонов и экзон-интронных границ гена CFTR; 3) метод MLPA для поиска крупных генных перестроек. Поиск мажорных мутаций в гене CFTR в многоэтнической популяции Югры позволяет выявить лишь 76.6 % от всех мутаций, вызывающих МВ. Наиболее распространенными являются варианты F508del (rs113993960), 1677delTA (rs121908776), CFTRdele2,3, E92K (rs121908751), R1066C (rs78194216). Геномная ДНК 19 пациентов с МВ из исследуемой группы, у которых идентифицирован только один мутантный аллель, была проанализирована с помощью метода NGS с последующим исследованием методом MLPA. В результате выявлены 19 редких патогенных вариантов гена CFTR, включая пять новых вариантов, информация о которых отсутствует в базах данных мутаций гена CFTR. В целом трехступенчатый молекулярно-генетический подход, впервые примененный для когорты пациентов с МВ из ХМАО-Югры, позволил обнаружить 12 миссенсмутаций, 9 нонсенс-мутаций, 6 инсерций/делеций, 4 варианта сайта сплайсинга и 1 CNV. Три аллеля остались неидентифицированными. Расшифровка генетического груза пациентов с МВ, проживающих в ХМАО-Югре, позволяет обосновать рациональное назначение модуляторов белка CFTR с выраженным клиническим эффектом. Показана необходимость разработки регион-специфической панели тестирования на распространенные мутации в гене CFTR.

1. Amaral M.D., Pankonien I. Cystic fibrosis as a paradigmatic disease in bringing science to the bedside. FEBS Lett. 2025;599(22):31963207. doi 10.1002/1873-3468.70101

2. Ayupova G., Litvinov S., Akhmetova V., Minniakhmetov I., Mokrysheva N., Khusainova R. Population characteristics of the spectrum and frequencies of CFTR gene mutations in patients with cystic fibrosis from the Republic of Bashkortostan (Russia). Genes (Basel). 2024;15(10):1335. doi 10.3390/genes15101335

3. Bobadilla J.L., Macek M., Jr., Fine J.P., Farrell P.M. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations – correlation with incidence data and application to screening. Hum Mutat. 2002;19(6):575-606. doi 10.1002/humu.10041

4. Callebaut I., Chong P.A., Forman-Kay J.D. CFTR structure. J Cyst Fibros. 2018;17(2S):S5-S8. doi 10.1016/j.jcf.2017.08.008

5. Castellani C., Simmonds N.J., Barben J., Addy C., Bevan A., Burgel P.R., Drevinek P., … Nährlich L., Raraigh K., Sermet-Gaudelus I., Sommerburg O., Southern K.W. Standards for the care of people with cystic fibrosis (CF): a timely and accurate diagnosis. J Cyst Fibros. 2023;22(6):963-968. doi 10.1016/j.jcf.2023.09.008

6. Dörk T., Macek M., Mekus F., Tümmler B., Tzountzouris J., Casals T., Krebsová A., … Stuhrmann M., Bauer I., Seydewitz H.H., Neumann T., Jakubiczka S. Characterization of a novel 21-kb deletion, CFTRdele2,3(21 kb), in the CFTR gene: a cystic fibrosis mutation of Slavic origin common in Central and East Europe. Hum Genet. 2000;106(3):259-268. doi 10.1007/s004390000246

7. Farrell P.M., White T.B., Howenstine M.S., Munck A., Parad R.B., Rosenfeld M., Sommerburg O., … Wilschanski M., Sermet-Gaudelus I., Blau H., Gartner S., McColley S.A. Diagnosis of cystic fibrosis in screened populations. J Pediatr. 2017;181S:S33-S44.e2. doi 10.1016/j.jpeds.2016.09.065

8. Ivaschenko T., Bakay M., Baranov V. Novel frameshift mutation in exon 4 of CFTR gene. Hum Mutat. 1995;5(2):184-185. doi 10.1002/ humu.1380050215

9. Kondratyeva E.I., Kashirskaya N.Y., Kapranov N.I. (Eds) National Consensus Project. Cystic Fibrosis: Definition, Diagnostic Criteria, Treatment. Moscow, 2019 (in Russian)

10. Ong T., Ramsey B.W. Cystic fibrosis: a review. JAMA. 2023;329(21): 1859-1871. doi 10.1001/jama.2023.8120

11. Parisi G.F., Terlizzi V., Manti S., Papale M., Pecora G., Presti S., Tosto M., Leonardi S. Cutting-edge advances in cystic fibrosis: from gene therapy to personalized medicine and holistic management. Genes (Basel). 2025;16(4):402. doi 10.3390/genes16040402

12. Petrova N.V., Kondratyeva E.I., Krasovsky S.A., Polyakov A.V., Ivachshenko T.E., Pavlov A.E., Zinchenko R.A., … Semykin S.Y., Sergienko D.F., Simonova O.I., Shabalova L.A., Kashirskaya N.Y. National Consensus Project “Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, treatment” Section “Genetics of Cystic Fibrosis. Molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis”. Med Genet. 2016;15(11):29-45 (in Russian)

13. Petrova N.V., Kashirskaya N.Y., Vasilyeva T.A., Kondratyeva E.I., Zhekaite E.K., Voronkova A.Y., Sherman V.D., Galkina V.A., Ginter E.K., Kutsev S.I., Marakhonov A.V., Zinchenko R.A. Analysis of CFTR mutation spectrum in ethnic Russian cystic fibrosis patients. Genes (Basel). 2020;11(5):554. doi 10.3390/genes11050554

14. Petrova N., Balinova N., Marakhonov A., Vasilyeva T., Kashirskaya N., Galkina V., Ginter E., Kutsev S., Zinchenko R. Ethnic differences in the frequency of CFTR gene mutations in populations of the European and North Caucasian part of the Russian Federation. Front Genet. 2021;12:678374. doi 10.3389/fgene.2021.678374 Registry of Patients with Cystic Fibrosis in the Russian Federation. 2023. Moscow, 2025. doi 10.61726/1981.2025.26.16.001 (in Russian)

15. Sosnay P.R., Salinas D.B., White T.B., Ren C.L., Farrell P.M., Raraigh K.S., Girodon E., Castellani C. Applying cystic fibrosis transmembrane conductance regulator genetics and CFTR2 data to fa-

16. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

17. cilitate diagnoses. J Pediatr. 2017a;181S:S27-S32.e1. doi 10.1016/ j.jpeds.2016.09.063

18. Sosnay P.R., White T.B., Farrell P.M., Ren C.L., Derichs N., Howenstine M.S., Nick J.A., De Boeck K. Diagnosis of cystic fibrosis in nonscreened populations. J Pediatr. 2017b;181S:S52-S57.e2. doi 10.1016/j.jpeds.2016.09.068

19. Stepanova A.A., Abrukova A.V., Savaskina E.N., Poliakov A.V. Mutation p.E92K is the primary cause of cystic fibrosis in Chuvashes. Russ J Genet. 2012;48:731-737. doi 10.1134/S102279541

20.

21. Stepanova A.A., Galeeva N.M., Schagina O.A., Ryzhkova O.P., Krasovsky S.A., Voronkova A.Y., Zhekaite E.K., Melyanovskaya Y.L., Kondratyeva E.I., Polyakov A.V. Results of the extended genotyping program for patients with suspected cystic fibrosis. Med Genet. 2025;24(7):100-103. doi 10.25557/2073-7998.2025.07.100-103 (in Russian)

22. Terlizzi V., Lopes-Pacheco M. Cystic fibrosis: new challenges and perspectives beyond elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Ther Adv Respir Dis. 2025;19:17534666251323194. doi 10.1177/17534666

23.

24. Therrell B.L., Padilla C.D., Borrajo G.J.C., Khneisser I., Schielen P.C.J.I., Knight-Madden J., Malherbe H.L., Kase M. Current status of newborn bloodspot screening worldwide 2024: a comprehensive review of recent activities (2020–2023). Int J Neonatal Screen. 2024;10(2):38. doi 10.3390/ijns10020038

25. Zhang J., Yao Y., He H., Shen J. Clinical interpretation of sequence variants. Curr Protoc Hum Genet. 2020;106(1):e98. doi 10.1002/ cphg.98

26. Zolin A., Adamoli A., Bakkeheim E. ECFSPR Annual Report 2023. European Cystic Fibrosis Society, 2025. Available: https://www.ecfs. eu/sites/default/files/Annual%20Report_2023_vs1.2_ECFSPR_ 20250721.pdf