Унаследованная и соматическая компоненты в патогенетике многофакторных заболеваний

Хорошо известно, что патогенез многофакторных заболеваний определяется сложным и нелинейным взаимодействием генетической предрасположенности, эпигенетических модификаций и факторов внешней среды. Однако помимо унаследованных генетических вариантов, важную роль в развитии патологического фенотипа играют соматические мутации, образуя клеточно-специфичные генетические ландшафты и влияя на регионарную предрасположенность органов-мишеней, возраст манифестации и вариабельность клинических проявлений. Таким образом, согласно современным представлениям, многофакторные заболевания формируются в результате совместного влияния унаследованных герминативных вариантов и соматических мутаций, приобретенных в течение жизни, взаимодействие которых реализуется через клеточно-специфичные молекулярные сети. В связи с этим в обзоре последовательно рассматриваются основные факторы, классические и современные модели сложных патологических фенотипов, а также достижения и перспективы анализа наследуемых генетических вариантов в отношении многофакторных заболеваний. Роль соматических мутаций в формировании патологии обсуждается на примере онтогенеза атеросклероза и концепции атероонкологии через оценку соматической вариабельности генома в гладкомышечных клетках атеросклеротической бляшки, когда последовательное накопление «драйверных» мутаций дает селективное преимущество и запускает процесс клональной эволюции в тканевом микроокружении. Отдельное внимание уделено описанию концепции «парадоминантного» наследования – особой форме неменделевской передачи сложных признаков, сочетающей унаследованную предрасположенность и соматические мутации, возникающие на ранних стадиях онтогенеза. На основе анализа современных данных нами предлагается интегративная гипотеза, постулирующая, что унаследованные генетические варианты формируют общеорганизменный фон предрасположенности к многофакторным заболеваниям, в то время как соматические мутации, возникающие и селективно увеличивающиеся в специфических клеточных компартментах органов-мишеней, являются критичным событием, объясняющим топическую специфичность, временнýю динамику (возраст манифестации) и вариабельность тяжести клинического фенотипа. Новая парадигма предиктивной медицины в отношении многофакторных заболеваний основывается на комплексной характеристике континуума генетических вариантов (унаследованных и соматических), анализе их взаимодействия с клеточно-специфичными молекулярными сетями и переходе от популяционных оценок риска к каузальным моделям индивидуального патогенеза.

1. Baylis R.A., Gao H., Wang F., Bell C.F., Luo L., Björkegren J.L.M., Leeper N.J. Identifying shared transcriptional risk patterns between atherosclerosis and cancer. iScience. 2023;26(9):107513. doi 10.1016/j.isci.2023.107513

2. Benditt E.P., Benditt J.M. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques. Proc Natl Acad Sci USA. 1973;70(6):17531756. doi 10.1073/pnas.70.6.1753

3. Boyle E.A., Li Y.I., Pritchard J.K. An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic. Cell. 2017;169(7):1177-1186. doi 10.1016/j.cell.2017.05.038

4. Bragina E.Yu., Puzyrev V.P. Genetic outline of the hermeneutics of the diseases connection phenomenon in human. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov J Genet Breed. 2023;27(1):7-17. doi 10.18699/VJGB-23-03

5. DiRenzo D., Owens G.K., Leeper N.J. “Attack of the Clones”: commonalities between cancer and atherosclerosis. Circ Res. 2017; 120(4):624-626. doi 10.1161/CIRCRESAHA.116.310091

6. Dobnikar L., Taylor A.L., Chappell J., Oldach P., Harman J.L., Oerton E., Dzierzak E., Bennett M.R., Spivakov M., Jørgensen H.F. Disease-relevant transcriptional signatures identified in individual smooth muscle cells from healthy mouse vessels. Nat Commun. 2018;9(1):4567. doi 10.1038/s41467-018-06891-x

7. Fiziev P.P., McRae J., Ulirsch J.C., Dron J.S., Hamp T., Yang Y., Wainschtein P., … Marques-Bonet T., Rehm H.L., O’Donnell-Luria A., Khera A.V., Farh K.K. Rare penetrant mutations confer severe risk of common diseases. Science. 2023;380(6648):eabo1131. doi 10.1126/science.abo1131

8. Happle R. The McCune-Albright syndrome: a lethal gene surviving by mosaicism. Clin Genet. 1986;29(4):321-324. doi 10.1111/j.1399-0004.1986.tb01261.x

9. Happle R. Allelic somatic mutations may explain vascular twin nevi. Hum Genet. 1991;86(3):321-322. doi 10.1007/BF00202421

10. Happle R. Mosaicism in human skin. Understanding the patterns and mechanisms. Arch Dermatol. 1993;129(11):1460-1470

11. Happle R. Monoallelic expression on autosomes may explain an unusual heritable form of pigmentary mosaicism: a historical case revisited. Clin Exp Dermatol. 2009;34(7):834-837. doi 10.1111/j.1365-2230.2009.03543.x

12. Jaiswal S., Fontanillas P., Flannick J., Manning A., Grauman P.V., Mar B.G., Lindsley R.C., … Atzmon G., Wilson J.G., Neuberg D., Altshuler D., Ebert B.L. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371(26):2488-2498. doi 10.1056/NEJMoa1408617

13. Kabir I., Zhang X., Dave J.M., Chakraborty R., Qu R., Chandran R.R., Ntokou A., … Hwa J., Kluger Y., Martin K.A., Fernández-Hernando C., Greif D.M. The age of bone marrow dictates the clonality of smooth muscle-derived cells in atherosclerotic plaques. Nat Aging. 2023;3(1):64-81. doi 10.1038/s43587-022-00342-5

14. Knudson A.G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971;68(4):820-823. doi 10.1073/pnas.68.4.820

15. Kojima Y., Volkmer J.P., McKenna K., Civelek M., Lusis A.J., Miller C.L., Direnzo D., … Maegdefessel L., Matic L.P., Hedin U., Weissman I.L., Leeper N.J. CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Nature. 2016;536(7614):86-90. doi 10.1038/nature18935

16. Koroleva Iu.A., Goncharova I.A., Zarubin A.A., Shipulina S.A., Sleptsov A.A., Panfilov D.S., Kozlov B.N., Nazarenko M.S. Methylation levels in the 5′ region of the TBX20 gene in the ascending aorta change in opposite direction in atherosclerosis and aneurysm. Russ J Genet. 2024;60(7):977-981. doi 10.1134/S102279542470042X

17. Limaye N., Wouters V., Uebelhoer M., Tuominen M., Wirkkala R., Mulliken J.B., Eklund L., Boon L.M., Vikkula M. Somatic mutations in angiopoietin receptor gene TEK cause solitary and multiple sporadic venous malformations. Nat Genet. 2009;41(1):118-124. doi 10.1038/ng.272

18. Lin A., Brittan M., Baker A.H., Dimmeler S., Fisher E.A., Sluimer J.C., Misra A. Clonal expansion in cardiovascular pathology. JACC Basic Transl Sci. 2023;9(1):120-144. doi 10.1016/j.jacbts.2023.04.008

19. Luo L., Fu C., Bell C.F., Wang Y., Leeper N.J. Role of vascular smooth muscle cell clonality in atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1273596. doi 10.3389/fcvm.2023.1273596

20. Oren O., Libby P. Incorporating management of clonal hematopoiesis of indeterminate potential into cardiovascular practice. Circulation. 2025;152(14):975-977. doi 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075769

21. Pan H., Xue C., Auerbach B.J., Fan J., Bashore A.C., Cui J., Yang D.Y., … Califano A., Sims P.A., Zhang H., Li M., Reilly M.P. Single-cell genomics reveals a novel cell state during smooth muscle cell phenotypic switching and potential therapeutic targets for atherosclerosis in mouse and human. Circulation. 2020;142(21): 2060-2075. doi 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048378

22. Pan H., Ho S.E., Xue C., Cui J., Johanson Q.S., Sachs N., Ross L.S., Li F., Solomon R.A., Connolly E.S., Jr., Patel V.I., Maegdefessel L., Zhang H., Reilly M.P. Atherosclerosis is a smooth muscle cell- driven tumor-like disease. Circulation. 2024;149(24):1885-1898. doi 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067587

23. Puzyrev V.P., Kucher A.N. Evolutionary ontogenetic aspects of pathogenetics of chronic human diseases. Russ J Genet. 2011;47(12): 1395-1405. doi 10.1134/S102279541112012X

24. Schuermans A., Honigberg M.C. Clonal haematopoiesis in cardiovascular disease: prognostic role and novel therapeutic target. Nat Rev Cardiol. 2025;22(11):845-856. doi 10.1038/s41569-025-01148-9

25. Tao W., Yurdagul A., Jr., Kong N., Li W., Wang X., Doran A.C., Feng C., Wang J., Islam M.A., Farokhzad O.C., Tabas I., Shi J. siRNA nanoparticles targeting CaMKIIγ in lesional macrophages improve atherosclerotic plaque stability in mice. Sci Transl Med. 2020;12(553):eaay1063. doi 10.1126/scitranslmed.aay1063

26. Wang Y., Gao H., Wang F., Ye Z., Mokry M., Turner A.W., Ye J., … Björkegren J.L.M., Pasterkamp G., Miller C.L., Ross E.G., L eeper N.J. Dynamic changes in chromatin accessibility are asso ciated with the atherogenic transitioning of vascular smooth muscle cells. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2792-2804. doi 10.1093/cvr/cvab347

27. Weldy C.S., Kundu S., Monteiro J., Gu W., Pedroza A.J., Dalal A.R., Worssam M.D., … Fischbein M.P., Engreitz J., Kundaje A.B., Cheng P.P., Quertermous T. Epigenomic landscape of single vascular cells reflects developmental origin and disease risk loci. Mol Syst Biol. 2025;21(11):1522-1546. doi 10.1038/s44320-025-00140-2