Способность FGF21 снижать выраженность признаков неалкогольной жировой болезни печени у мышей зависит от пола и диеты

Потребление высококалорийной пищи вызывает развитие ожирения и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Патогенез НАЖБП зависит от состава диеты. Введение фактора роста фибробластов 21 (FGF21) ожиревшим мышам улучшает метаболизм и состояние печени, однако зависимость этого эффекта от пола и состава диеты еще не изучена. Цель нашего исследования – изучить влияние пола на состояние печени у мышей с алиментарным ожирением, вызванным диетами разного состава, и на способность FGF21 благотворно влиять на метаболическую функцию печени. Ожирение индуцировали у самцов и самок мышей C57BL/6J высокожирной диетой (ВЖД) или диетой кафетерия (ДК). После развития ожирения мышам вводили FGF21 (1 мг/кг, 7 дней) и оценивали морфофункциональное состояние печени и экспрессию генов, участвующих в процессах метаболизма жиров и углеводов, воспаления, фиброза и апоптоза в ткани печени. При содержании на ВЖД стеатоз печени у самок был менее выражен, чем у самцов. FGF21 не влиял на площадь липидных капель у особей обоих полов, но оказывал зависящее от пола влияние на экспрессию генов: у самок снижал экспрессию генов гликолиза и липогенеза, препятствуя отложению липидов, а у самцов – генов воспаления, апоптоза и фиброза, предотвращая переход стеатоза в стеатогепатит (воспаление печени). При содержании на ДК у мышей обоих полов развивался выраженный стеатоз. FGF21 снижал содержание липидов в печени независимо от пола. Однако только у самок FGF21 снижал экспрессию гена Cidec, участвующего в образовании липидных капель, и повышал количество апоптозных телец. У самцов эффект FGF21 на накопление липидов в печени, по-видимому, опосредован действием на другие ткани: жировую, мышечную и т. д. Таким образом, у мышей с ожирением половые различия в степени выраженности стеатоза печени зависели от типа диеты и проявлялись только на фоне ВЖД. Введение FGF21 приводило к уменьшению общей площади липидных капель в печени у мышей обоих полов только на фоне выраженного стеатоза, вызванного содержанием на ДК. Влияние FGF21 на экспрессию генов в печени зависело от пола как на фоне высокожирной диеты, так и на фоне диеты кафетерия.

1. Alkhouri N., Carter-Kent C., Feldstein A.E. Apoptosis in nonalcoholic fatty liver disease: diagnostic and therapeutic implications. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;5(2):201-212. doi 10.1586/egh.11.6

2. Asrih M., Jornayvaz F.R. Inflammation as a potential link between nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance. J Endocrinol. 2013;218(3):R25-R36. doi 10.1530/JOE-13-0201

3. Bazhan N.M., Iakovleva T.V., Dubinina A.D., Makarova E.N. Impact of sex on the adaptation of adult mice to long consumption of sweetfat diet. Vavilov J Genet Breed. 2020;24(8):844-852. doi 10.18699/VJ20.682

4. Bazhan N.М., Jakovleva T.V., Kazantseva A.Yu., Kostina N.E., Orlov P.E., Balybina N.Yu., Baranov K.О., Makarova E.N. Studying sex differences in responses to fibroblast growth factor 21 administration in obese mice consuming a sweet-fat diet. Vavilov J Genet Breed. 2023;27(4):333-341. doi 10.18699/VJGB-23-40

5. Boparai R.K., Arum O., Miquet J.G., Masternak M.M., Bartke A., Khardori R.K. Resistance to the beneficial metabolic effects and hepatic antioxidant defense actions of fibroblast growth factor 21 treatment in growth hormone-overexpressing transgenic mice. Int J Endocrinol. 2015;2015:282375. doi 10.1155/2015/282375

6. Buyukdere Y., Gulec A., Akyol A. Cafeteria diet increased adiposity in comparison to high fat diet in young male rats. PeerJ. 2019;7:e6656. doi 10.7717/peerj.6656

7. Chen X.L., Han Y.D., Wang H. Relations of hepatic steatosis with liver functions, inflammations, glucolipid metabolism in chronic hepatitis B patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(17):5640-5646. doi 10.26355/eurrev_201809_15830

8. Fisher F.M., Maratos-Flier E. Understanding the physiology of FGF21. Annu Rev Physiol. 2016;78:223-241. doi 10.1146/annurev-physiol021115-105339

9. Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908-922. doi 10.1038/s41591-018-0104-9

10. Gasparin F.R.S., Carreño F.O., Mewes J.M., Gilglioni E.H., Pagadigorria C.L.S., Natali M.R.M., Utsunomiya K.S., Constantin R.P., Ouchida A.T., Curti C., Gaemers I.C., Elferink R.P.J.O., Constantin J., Ishii-Iwamoto E.L. Sex differences in the development of hepatic steatosis in cafeteria diet-induced obesity in young mice. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864(7):2495-2509. doi 10.1016/j.bbadis.2018.04.004

11. Haas J.T., Vonghia L., Mogilenko D.A., Verrijken A., Molendi-Coste O., Fleury S., Deprince A., … Driessen A., Lefebvre P., Staels B., Francque S., Dombrowicz D. Transcriptional network analysis implicates altered hepatic immune function in NASH development and resolution. Nat Metab. 2019;1(6):604-614. doi 10.1038/s42255-019-0076-1

12. Hu S., Wang L., Yang D., Li L., Togo J., Wu Y., Liu Q., … Mazidi M., Luo L., Wang S., Douglas A., Speakman J.R. Dietary fat, but not protein or carbohydrate, regulates energy intake and causes adiposity in mice. Cell Metab. 2018;28(3):415-431.e4. doi 10.1016/j.cmet.2018.06.010

13. Hwang L.L., Wang C.H., Li T.L., Chang S.D., Lin L.C., Chen C.P., Chen C.T., Liang K.C., Ho I.K., Yang W.S., Chiou L.C. Sex differences in high‐fat diet‐induced obesity, metabolic alterations and learning, and synaptic plasticity deficits in mice. Obesity. 2010; 18(3):463-469. doi 10.1038/oby.2009.273

14. Keinicke H., Sun G., Mentzel C.M.J., Fredholm M., John L.M., Andersen B., Raun K., Kjaergaard M. FGF21 regulates hepatic metabolic pathways to improve steatosis and inflammation. Endocr Connect. 2020;9(8):755-768. doi 10.1530/EC-20-0152

15. Kim H.W., Lee J.E., Cha J.J., Hyun Y.Y., Kim J.E., Lee M.H., Song H.K., Nam D.H., Han J.Y., Han S.Y., Han K.H., Kang Y.S., Cha D.R. Fibroblast growth factor 21 improves insulin resistance and ameliorates renal injury in db/db mice. Endocrinology. 2013; 154(9):3366-3376. doi 10.1210/en.2012-2276

16. Kleiner S., Mepani R.J., Laznik D., Ye L., Jurczak M.J., Jornayvaz F.R., Estall J.L., Chatterjee B.D., Shulman G.I., Spiegelman B.M. Development of insulin resistance in mice lacking PGC-1α in adipose tissues. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(24):9635-9640. doi 10.1073/pnas.1207287109

17. Lau J.K., Zhang X., Yu J. Animal models of non‐alcoholic fatty liver disease: current perspectives and recent advances. J Pathol. 2017; 241(1):36-44. doi 10.1002/path.4829

18. Leow W.Q., Chan A.W.H., Mendoza P.G.L., Lo R., Yap K., Kim H. Nonalcoholic fatty liver disease: the pathologist’s perspective. Clin Mol Hepatol. 2023;29(Suppl):S302-S318. doi 10.3350/cmh.2022.0329

19. Li H., Zhang J., Jia W. Fibroblast growth factor 21: a novel metabolic regulator from pharmacology to physiology. Front Med. 2013;7(1): 25-30. doi 10.1007/s11684-013-0244-8

20. Li J., Wu H., Liu Y., Yang L. High fat diet induced obesity model using four strains of mice: Kunming, C57BL/6, BALB/c and ICR. Exp Anim. 2020;69(3):326-335. doi 10.1538/expanim.19-0148

21. Ma I.L., Stanley T.L. Growth hormone and nonalcoholic fatty liver disease. Immunometabolism 2023;5(3):e00030. doi 10.1097/IN9.0000000000000030

22. Makarova E.N., Yakovleva T.V., Balyibina N.Yu., Baranov K.O., Denisova E.I., Dubinina A.D., Feofanova N.A., Bazhan N.M. Pharmacological effects of fibroblast growth factor 21 are sex-specific in mice with the lethal yellow (Ay ) mutation. Vavilov J Genet Breed. 2020;24(2):200-208. doi 10.18699/VJ20.40-o

23. Makarova E., Kazantseva A., Dubinina A., Denisova E., Jakovleva T., Balybina N., Bgatova N., Baranov K., Bazhan N. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) administration sex-specifically affects blood insulin levels and liver steatosis in obese Ay mice. Cells. 2021a;10(12): 3440. doi 10.3390/cells10123440

24. Makarova E., Kazantseva A., Dubinina A., Jakovleva T., Balybina N., Baranov K., Bazhan N. The same metabolic response to FGF21 administration in male and female obese mice is accompanied by sexspecific changes in adipose tissue gene expression. Int J Mol Sci. 2021b;22(19):10561. doi 10.3390/ijms221910561

25. Sanders F.W., Griffin J.L. De novo lipogenesis in the liver in health and disease: more than just a shunting yard for glucose. Biol Rev Camb Philos Soc. 2016;91(2):452-468. doi 10.1111/brv.12178

26. Senthil K.S.P., Shen M., Spicer E.G., Goudjo-Ako A.J., Stumph J.D., Zhang J., Shi H. Distinct metabolic effects following short-term exposure of different high-fat diets in male and female mice. Endocr J. 2014;61(5):457-470. doi 10.1507/endocrj.EJ13-0455

27. Speakman J.R. Use of high-fat diets to study rodent obesity as a model of human obesity. Int J Obes. 2019;43(8):1491-1492. doi 10.1038/s41366-019-0363-7

28. Spruss A., Henkel J., Kanuri G., Blank D., Püschel G.P., Bischoff S.C., Bergheim I. Female mice are more susceptible to nonalcoholic fatty liver disease: Sex-specific regulation of the hepatic AMP-activated protein kinase-plasminogen activator inhibitor 1 cascade, but not the hepatic endotoxin response. Mol Med. 2012;18(1):1346-1355. doi 10.2119/molmed.2012.00223

29. Takaki A., Kawai D., Yamamoto K. Multiple hits, including oxidative stress, as pathogenesis and treatment target in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Int J Mol Sci. 2013;14(10):20704-20728. doi 10.3390/ijms141020704

30. Xu J., Stanislaus S., Chinookoswong N., Lau Y.Y., Hager T., Patel J., Ge H., … Hecht R., Li Y.-S., Li Y., Lindberg R., Véniant M.M. Acute glucose-lowering and insulin-sensitizing action of FGF21 in insulinresistant mouse models – association with liver and adipose tissue effects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;297(5):E1105-E1114. doi 10.1152/ajpendo.00348.2009

31. Yanko R.V., Chaka E.G., Zinchenko A.S., Safonov S.L., Levashov M.L. Features of modeling fatty liver disease in rats of different ages based on a high-calorie diet. Obes Metab. 2021;18(4):387-397. doi 10.14341/omet12789 (in Russia)

32. Ye Q., Jiang Y., Wu D., Cai J., Jiang Z., Zhou Z., Liu L., Ling Q., Wang Q., Zhao G. Atractylodin alleviates nonalcoholic fatty liver disease by regulating Nrf2-mediated ferroptosis. Heliyon. 2023; 9(7):e18321. doi 10.1016/j.heliyon.2023.e18321