Влияние космического полета на экспрессию генов в головном мозге экспериментальных животных

Космический полет вызывает ряд серьезных побочных физиологических изменений в первую очередь из-за состояния микрогравитации. В поисках механизмов, лежащих в основе этих изменений, были разработаны многие подходы: от моделирования микрогравитации на Земле до исследований в космосе, неотъемлемой частью которых является исследование экспрессии генов и белков. В отличие от костной и мышечной тканей, молекулярные изменения, происходящие в нервных клетках во время космических полетов, практически не исследованы. Целью данного обзора является обобщение последних достижений в области исследования экспрессии генов и белков в нервной системе в условиях микрогравитации. В значительной степени обзор будет посвящен результатам полета биоспутника «Бион-М1». Впервые нами были выявлены чувствительные к микрогравитации гены дофаминовой (ДА) и серотониновой (5-HT) систем: тирозин гидроксилаза (TH), катехол-о-метилтрансфераза (COMT) и дофаминовый рецептор первого типа (D1) в нигростриатальной системе; серотониновые рецепторы 2А подтипа (5-HT2A) и D1 рецепторы в гипоталамусе и моноаминоксидаза А (МАО А) во фронтальной коре. Снижение экспрессии ключевых генов дофаминовой системы может вносить вклад в развитие двигательных нарушений и дискинезии во время космического полета как у животных, так и человека. Также под действием микрогравитации активируется и система нейронального апоптоза, о чем свидетельствуют повышение экспрессии антиапоптотического белка Bcl-XL в гиппокампе и ее снижение в гипоталамусе. Длительный космический полет привел к дисрегуляции экспрессии генов, кодирующих глиальный нейротрофический фактор (GDNF) и дофаминовый нейротрофический фактор (CDNF) мозга. Данные нейротрофические факторы играют важнейшую роль в поддержании и защите дофаминергических нейронов, поэтому снижение их экспрессии в нигростриатальной дофаминовой системе может быть одной из причин негативного воздействия космического полета на дофаминовую систему мозга. Уникальность данных, полученных в результате полета биоспутника «Бион-М1», заключается в том, что они впервые позволили подвести молекулярно-генетическую основу под известные на сегодня нейрофизиологические механизмы адаптации центральной нервной системы к состоянию микрогравитации.

1. Андреев-Андриевский А.А., Шенкман Б.С., Попова А.С., Долгов О.Н., Анохин К.В., Солдатов П.Э., Виноградова О.Л., Ильин Е.А., Сычёв В.Н. Экспериментальные исследования на мышах по программе полета биоспутника «Бион-М1». Авиакосм. и экол. мед. 2014;48(1):14-27.

2. Константинова Н.А., Буравкова Л.Б., Мануилова Е.С., Арсеньева Е.Л., Гривенников И.А. Влияние клиностатирования на нейрональную дифференцировку эмбриональных стволовых клеток мыши линии R1. Авиакосм. и экол. мед. 2010;44(3):65-67.

3. Оганов В.С., Богомолов В.В. Костная система человека в условиях невесомости. Обзор результатов исследований, гипотезы и возможность прогноза состояния в длительных (межпланетных) экспедициях. Авиакосм. и экол. мед. 2009;1:3-12.

4. Оганов В.С., Потапов А.Н. Функциональная пластичность скелетных мышц млекопитающих в условиях невесомости. Авиакосм. и экол. мед. 2006;1:27-36.

5. Сычёв В.Н., Ильин Е.А., Ярманова Е.Н., Раков Д.В., Ушаков И.Б., Кирилин А.Н., Орлов О.И., Григорьев А.И. Проект «Бион-М1»: общая характеристика и предварительные итоги. Авиакосм. и экол. мед. 2014;48(1):7-14.

6. Airavaara M., Harvey B.K., Voutilainen M.H., Shen H., Chou J., Lindholm P., Lindahl M., Tuominen R.K., Saarma M., Hoffer B., Wang Y. CDNF protects the nigrostriatal dopamine system and promotes recovery after MPTP treatment in mice. Cell Transplant. 2012;21:1213-1223.

7. Andreev-Andrievskiy A., Popova A., Boyle R., Alberts J., Shenkman B., Vinogradova O., Dolgov O., Anokhin K., Tsvirkun D., Soldatov P., Nemirovskaya T., Ilyin E., Sychev V. Mice in Bion-M 1 space mission: training and selection. PLoS One. 2015;9. Available at: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0104830/ (Accessed 18 August 2014).

8. Andressoo J.O., Saarma M. Signalling mechanisms underlying development and maintenance of dopamine neurons. Curr. Opin. Neurobiol. 2008;18:297-306.

9. Atomi Y. Gravitational effects on human physiology. Subcell. Biochem. 2015;72:627-59.

10. Aubert A.E., Beckers F., Verheyden B. Cardiovascular function and basics of physiology in microgravity. Acta. Cardiol. 2005;60:129-151.

11. Baisch F.J. Head down tilt combined with breathing assistance by the ‘‘IRON LUNG.’’ A new simulation model for cardiovascular deconditioning, skin, and kidney function in weightlessness? J. Gravit. Physiol. 2002;9:67-68.

12. Basso N., Bellows C.G., Heersche J.N. Effect of simulated weightlessness on osteoprogenitor cell number and proliferation in young and adult rats. Bone 2005;36:173-183.

13. Blaber E., Marçal H., Burns B.P. Bioastronautics: the influence of microgravity on astronaut health. Astrobiology. 2010;10:463-473.

14. Chen J., Liu R., Yang Y., Li J., Zhang X., Li J., Wang Z., Ma J. The simulated microgravity enhances the differentiation of mesenchymal stem cells into neurons. Neurosci. Lett. 2011;505(2):171-175.

15. Clément G., Ngo-Anh J.T. Space physiology II: adaptation of the central nervous system to space flight – past, current, and future studies. Eur. J. Appl. Physiol. 2013;113:1655-1672.

16. Clément G., Reschke M.F. Neuroscience in Space. N.Y., Springer, 2008.

17. Convertino V.A., Bloomfield S.A., Greenleaf J.E. An overview of the issues: physiological effects of bed rest and restricted physical activity. Med. Sci. Sports Exerc. 1997;29:187-190.

18. Cordero-Llana O., Houghton B.C., Rinaldi F., Taylor H., Yáñez-Muñoz R.J., Uney J.B., Wong L.F., Caldwell M.A. Enhanced efficacy of the CDNF/MANF family by combined intranigral overexpression in the 6-OHDA rat model of Parkinson’s disease. Mol. Ther. 2015;23: 244-254.

19. Culman J., Kvetnansky T., Serova L.V., Tigranjan R.A., Macho L. Serotonin in individual hypothalamic nuclei of rats after space flight on biosatellite Cosmos 1129. Acta Astronaut. 1985;12:373-376.

20. Damjanoska K.J., Heidenreich B.A., Kindel G.H., D’Souza D.N., Zhang Y., Garcia F., Battaglia G., Wolf W.A., Van de Kar L.D., Muma N.A. Agonist-induced serotonin 2A receptor desensitization in the rat frontal cortex and hypothalamus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004;309(3):1043-1050.

21. Day J.R., Frank A.T., O’Callaghan J.P., DeHart B.W. Effects of microgravity and bone morphogenetic protein II on GFAP in rat brain. J. Appl. Physiol. 1998;85:716-722.

22. DeFelipe J., Arellano J.I., Merchán-Pérez A., González-Albo M.C., Walton K., Llinás R. Spaceflight induces changes in the synaptic circuitry of the postnatal developing neocortex. Cereb. Cortex. 2002;12(8):883-891.

23. Degan P., Sancandi M., Zunino A., Ottaggio L., Viaggi S., Cesarone F., Pippia P., Galleri G., Abbondandolo A. Exposure of human lymphocytes and lymphoblastoid cells to simulated microgravity strongly affects energy metabolism and DNA repair. J. Cell Biochem. 2005; 94:460-469.

24. De la Torre G.G. Cognitive neuroscience in space. Life (Basel). 2014;4: 281-294.

25. Delp M.D. Unraveling the complex web of impaired wound healing with mechanical unloading and physical deconditioning. J. Appl. Physiol. 2008;104:1262-1263.

26. Elinder F., Akanda N., Tofighi R., Shimizu S., Tsujimoto Y., Orrenius S., Ceccatelli S. Opening of plasma membrane voltage dependent anion channels (VDAC) precedes caspase activation in neuronal apoptosis induced by toxic stimuli. Cell Death Differ. 2005;12:1134-1140.

27. Felix K., Wise K., Manna S., Yamauchi K., Wilson B.L., Thomas R.L., Kulkarni A., Pellis N.R., Ramesh G.T. Altered cytokine expression in tissues of mice subjected to simulated microgravity. Mol. Cell Biochem. 2004;266:79-85.

28. Freed L.E., Pellis N., Searby N., de Luis J., Preda C., Bordonaro J., Vunjak-Novakovic G. Microgravity cultivation of cells and tissues. Gravit. Space Biol. Bull. 1999;12:57-66.

29. Frigeri A., Iacobas D.A., Iacobas S., Nicchia G.P., Desaphy J.F., Camerino D.C., Svelto M., Spray D.C. Effect of microgravity on gene expression in mouse brain. Exp. Brain Res. 2008;191(3):289-300.

30. Fujii M.D., Patten B.M. Neurology of microgravity and space travel. Neurol. Clin. 1992;10(4):999-1013.

31. Grace A.A. Dopamine. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Eds. K.L. Davis, D. Charney, J.T. Coyle, C. Nemeroff. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, 2002:119-132.

32. Hughes P.E., Alexi T., Walton M., Williams C.E., Dragunow M., Clark R.G., Gluckman P.D. Activity and injury-dependent expression of inducible transcription factors, growth factors and apoptosisrelated genes within the central nervous system. Prog. Neurobiol. 1999;57:421-450.

33. Hughes-Fulford M. Physiological effects of microgravity on osteoblast morphology and cell biology. Adv. Space Biol. Med. 2002;8: 129-157.

34. Infanger M., Ulbrich C., Baatout S., Wehland M., Kreutz R., Bauer J., Grosse J., Vadrucci S., Cogoli A., Derradji H., Neefs M., Kusters S., Spain M., Paul M., Grimm D. Modeled gravitational unloading induced downregulation of endothelin-1 in human endothelial cells. J. Cell Biochem. 2007;101:1439-1455.

35. Kang C.Y., Li T., Zou L., Yuan M., Li T.Z., Guo Y.H., Wang Y., Liu C.T. Salidroside inhibits clinorotation-induced apoptosis in pulmonary microvascular endothelial cells. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2011;31:649-652.

36. Klein-Nulend J., Bacabac R.G., Veldhuijzen J.P., Van Loon J.J. Microgravity and bone cell mechanosensitivity. Adv. Space Res. 2003;32: 1551-1559.

37. Kossmehl P., Shakibaei M., Cogoli A., Infanger M., Curcio F., Schonberger J., Eilles C., Bauer J., Pickenhahn H., Schulze-Tanzil G., Paul M., Grimm D. Weightlessness induced apoptosis in normal thyroid cells and papillary thyroid carcinoma cells via extrinsic and intrinsic pathways. Endocrinology. 2003;144:4172-4179.

38. Kramar E.A., Bernard J.A., Gall C.M., Lynch G. Integrins modulate fast excitatory transmission at hippocampal synapses. J. Biol. Chem. 2003;270:10722-10730.

39. Krasnov I.B. Hyponoradrenergic syndrome of weightlessness: its manifestations in mammals and possible mechanism. Physiologist. 1991; 34(Suppl. 1):23-26.

40. Krasnov I.B. Gravitational neuromorphology. Adv. Space Biol. Med. 1994;4:85-110.

41. Kvetnansky R., Culman J., Serova L.V., Tigranjan R.A., Torda T., Macho L. Catecholamines and their enzymes in discrete brain areas of rats after space flight on biosatellites Cosmos. Acta Astronaut. 1983; 10:295-300.

42. Lelkes P.I., Galvan D.L., Hayman G.T., Goodwin T.J., Chatman D.Y., Cherian S., Garcia R.M., Unsworth B.R. Simulated microgravity conditions enhance differentiation of cultured PC12 cells towards the neuroendocrine phenotype. In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 1998; 34:316-325.

43. Lindholm P., Saarma M. Novel CDNF/ MANF family of neurotrophic factors. Dev. Neurobiol. 2010;70:360-371.

44. Lindholm P., Voutilainen M.H., Laurén J., Peränen J., Leppänen V.M., Andressoo J.O., Lindahl M., Janhunen S., Kalkkinen N., Timmusk T., Tuominen R.K., Saarma M. Novel neurotrophic factor CDNF protects and rescues midbrain dopamine neurons in vivo. Nature. 2007;448:773-77.

45. Monticone M., Liu Y., Pujic N., Cancedda R. Activation of nervous system development genes in bone marrow derived mesenchymal stem cells following spaceflight exposure. J. Cell Biochem. 2010; 111(2):442-452.

46. Morey-Holton E.R. Globus R.K. Hindlimb unloading of growing rats: a model for predicting skeletal changes during space flight. Bone. 1998;22:83-88.

47. Morey-Holton E.R., Globus R.K., Kaplansky A., Durnova G. The hindlimb unloading rat model: literature overview, technique update and comparison with space flight data. Adv. Space Biol. Med. 2005; 10:7-40.

48. Nakamura H., Kumei Y., Morita S., Shimokawa H., Ohya K., Shinomiya K. Antagonism between apoptotic (Bax / Bcl-2) and antiapoptotic (IAP) signals in human osteoblastic cells under vectoraveraged gravity condition. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003;1010:143-147.

49. Naumenko V.S., Kulikov A.V., Kondaurova E.M., Tsybko A.S., Kulikova E.A., Krasnov I.B., Shenkman B.S., Sychev V.N., Bazhenova E.Y., Sinyakova N.A., Popova N.K. Effect of actual long-term spaceflight on BDNF, TrkB, p75, BAX and BCL-XL genes expression in mouse brain regions. Neuroscience. 2015;284:730-736.

50. Nichols H.L., Zhang N., Wen X. Proteomics and genomics of microgravity. Physiol. Genomics. 2006;26:163-171.

51. Pascual A., Hidalgo-Figueroa M., Gómez-Díaz R., López-Barneo J. GDNF and protection of adult central catecholaminergic neurons. J. Mol. Endocrinol. 2011;46:83-92.

52. Pascual A., Hidalgo-Figueroa M., Piruat J.T., Pintado C.O., Gómez-Díaz R., López-Barneo J. Absolute requirement of GDNF for adult catecholaminergic neuron survival. Nat. Neurosci. 2008;11:755-761.

53. Popova N.K., Kulikov A.V., Kondaurova E.M., Tsybko A.S., Kulikova E.A., Krasnov I.B., Shenkman B.S., Bazhenova E.Y., Sinyakova N.A., Naumenko V.S. Risk neurogenes for long-term spaceflight: dopamine and serotonin brain system. Mol. Neurobiol. 2014;51(3): 1443-1451.

54. Popova N.K., Naumenko V.S. 5-HT1A receptor as a key player in the brain 5-HT system. Rev. Neurosci. 2013;24(2):191-204.

55. Regnard J., Heer M., Drummer C., Norsk P. Validity of microgravity simulation models on earth. Am. J. Kidney Dis. 2001;38:668-674.

56. Rucci N., Migliaccio S., Zani B.M., Taranta A., Teti A. Characterization of the osteoblast-like cell phenotype under microgravity conditions in the NASA-approved Rotating Wall Vessel bioreactor (RWV). J. Cell Biochem. 2002;85:167-179.

57. Saavedra A., Baltazar G., Duarte E.P. Driving GDNF expression: the green and the red traffic lights. Prog. Neurobiol. 2008;86:186-215.

58. Santucci D., Kawano F., Ohira T., Terada M., Nakai N., Francia N., Alleva E., Aloe L., Ochiai T., Cancedda R., Goto K., Ohira Y. Evaluation of gene, protein and neurotrophin expression in the brain of mice exposed to space environment for 91 days. PLoS One 2012;7. Available at: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone. 0040112/ (Accessed 09 July 2012).

59. Sarkar P., Sarkar S., Ramesh V., Hayes B.E., Thomas R.L., Wilson B.L., Kim H., Barnes S., Kulkarni A., Pellis N., Ramesh G.T. Proteomic analysis of mice hippocampus in simulated microgravity environment. J. Proteome Res. 2006;5(3):548-553.

60. Sarkar P., Sarkar S., Ramesh V., Kim H., Barnes S., Kulkarni A., Hall J.C., Wilson B.L., Thomas R.L., Pellis N.R., Ramesh G.T. Proteomic analysis of mouse hypothalamus under simulated microgravity. Neurochem. Res. 2008;33(11):2335-2341.

61. Slenzka K. Neuroplasticity changes during space flight. Adv. Space Res. 2003;31:1595-1604.

62. Trappe T., Trappe S., Lee G., Widrick J., Fitts R., Costill D. Cardiorespiratory responses to physical work during and following 17 days of bed rest and spaceflight. J. Appl. Physiol. 2006;100:951-957.

63. Tsybko A.S., Ilchibaeva T.V., Kulikov A.V., Kulikova E.A., Krasnov I.B., Sychev V.N., Shenkman B.S., Popova N.K., Naumenko V.S. Effect of microgravity on glial cell line-derived neurotrophic factor and cerebral dopamine neurotrophic factor gene expression in the mouse brain. J. Neurosci. Res. 2015;93(9):1399-1404.

64. Unsworth B.R., Lelkes P.I. Growing tissues in microgravity. Nat. Med. 1998;4:901-907.

65. Uva B.M., Masini M.A., Sturla M., Bruzzone F., Giuliani M., Tagliafierro G., Strollo F. Microgravity-induced apoptosis in cultured glial cells. Eur. J. Histochem. 2002a;46(3):209-214.

66. Uva B.M., Masini M.A., Sturla M., Prato P., Passalacqua M., Giuliani M., Tagliafierro G., Strollo F. Clinorotation-induced weightlessness influences the cytoskeleton of glial cells in culture. Brain Res. 2002b;934(2):132-139.

67. Uva B.M., Masini M.A., Sturla M., Tagliafierro G., Strollo F. Microgravity-induced programmed cell death in astrocytes. J. Gravit. Physiol. 2002c;9(1):275-276.

68. Van de Kar L.D., Javed A., Zhang Y., Serres F., Raap D.K., Gray T.S. 5-HT2A receptors stimulate ACTH, corticosterone, oxytocin, renin, and prolactin release and activate hypothalamic CRF and oxytocinexpressing cells. J. Neurosci. 2001;21(10):3572-3579.

69. Wang J., Zhang J., Bai S., Wang G., Mu L., Sun B., Wang D., Kong Q., Liu Y., Yao X., Xu Y., Li H. Simulated microgravity promotes cellular senescence via oxidant stress in rat PC12 cells. Neurochem. Int. 2009;55(7):710-716.

70. Wise K.C., Manna S.K., Yamauchi K., Ramesh V., Wilson B.L., Thomas R.L., Sarkar S., Kulkarni A.D., Pellis N.R., Ramesh G.T. Activation of nuclear transcription factor-kappaB in mouse brain induced by a simulated microgravity environment. In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 2005;41(3-4):118-123.

71. Zhang Y., Damjanoska K.J., Carrasco G.A., Dudas B., D’Souza D.N., Tetzlaff J., Garcia F., Hanley N.R., Scripathirathan K., Petersen B.R., Gray T.S., Battaglia G., Muma N.A., Van de Kar L.D. Evidence that 5-HT2A receptors in the hypothalamic paraventricular nucleus mediate neuroendocrine responses to (-)DOI. J. Neurosci. 2002;22(21):9635-9642.