ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ГЕНОВ ОПУХОЛЕВОЙ СУПРЕССИИ В МЕХАНИЗМАХ СТАРЕНИЯ И ДОЛГОЛЕТИЯ НА МОДЕЛИ DROSOPHILA MELANOGASTERНА МОДЕЛИ DROSOPHILA MELANOGASTER
Аннотация
Гены-супрессоры опухолей участвуют в контроле клеточной гибели и клеточного старения, однако их роль в регуляции продолжительности жизни организма изучена недостаточно.
Цель настоящей работы состояла в исследовании влияния гетерозиготности по генам онкосупрессоров на показатели продолжительности жизни и старение Drosophila melanogaster. Показано, что гетерозиготные мутации в генах l(3)hem, hyd, gd, ex и ft ведут к снижению средней продолжительности жизни у самок и самцов. Анализ параметров уравнения Гомпертца (обычно используемого для описания кривой выживаемости у дрозофилы) выявил, что мутации l(3)hem, hyd и gd увеличивают возрастную компоненту (α) смертности у самцов, в то время как мутация в гене gd вызывает увеличение фоновой компоненты смертности (R), а ex –возрастной компоненты смертности у самок. Модулирующий эффект мутаций в генах онкосупрессоров на продолжительность жизни согласуется с их участием в контроле старение-ассоциированных сигнальных путей hedgehog (hyd), Notch (gd) и Hippo (ex и ft).
Ключевые слова
Об авторах
С. А. КопылРоссия
Л. В. Омельянчук
Россия
М. В. Шапошников
Россия
А. А. Москалев
Россия
Список литературы
1. Вайсман Н.Я. Неожиданные эффекты генов-супрессоров опухоли в онтогенезе дрозофилы // Журн. общ. биологии. 2013. Т. 74. № 2. С. 83–98.
2. Вайсман Н.Я., Евгеньев М.Б., Голубовский М.Д. Параллелизм и парадоксальность действия на жизнеспособность и продолжительность жизни мутаций регулятора белков теплового шока hsf1 и онкосупрессора l(2)gl у Drosophila melanogaster // Изв. РАН. Сер. биол. 2012. № 1. С. 27–34.
3. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. М.: Наука, 1991. 280 c.
4. Alic N., Hoddinott M.P., Vinti G. et al. Lifespan extension by increased expression of the Drosophila homologue of the IGFBP7 tumour suppressor // Aging Cell. 2011. V. 10. No. 1. P. 137–147.
5. Ashburner M. Drosophila: A Laboratory Handbook. V. 1. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory, 1989. 1409 p.
6. Bauer J.H., Poon P.C., Glatt-Deeley H. et al. Neuronal expression of p53 dominant-negative proteins in adult Drosophila melanogaster extends life span // Curr. Biol. 2005. V. 15. No. 22. P. 2063–2068.
7. Blaumueller C.M., Mlodzik M. The Drosophila tumor suppressor expanded regulates growth, apoptosis, and patterning during development // Mech. Dev. 2000. V. 92. No. 2. P. 251–262.
8. Bryant P.J., Watson K.L., Justice R.W. et al. Tumor suppressor genes encoding proteins required for cell interactions and signal transduction in Drosophila // Dev. Suppl. 1993. P. 239–249.
9. Budovsky A., Tacutu R., Yanai H. et al. Common gene signature of cancer and longevity // Mech. Ageing Dev. 2009. V. 130. No. 1/2. P. 33–39.
10. Cai J., Zhang N., Zheng Y. et al. The Hippo signaling pathway restricts the oncogenic potential of an intestinal regeneration program // Genes Dev. 2010. V. 24. No. 21. P. 2383–2388.
11. Carlson M.E., Silva H.S., Conboy I.M. Aging of signal transduction pathways, and pathology // Exp. Cell Res. 2008. V. 314. No. 9. P. 1951–1961.
12. Gateff E. Tumor-suppressor genes, hematopoietic malignancies and other hematopoietic disorders of Drosophila melanogaster // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. V. 712. P. 260–279.
13. Hamaratoglu F., Willecke M., Kango-Singh M. et al. The tumour-suppressor genes NF2/Merlin and Expanded act through Hippo signalling to regulate cell proliferation and apoptosis // Nat. Cell Biol. 2006. V. 8. No. 1. P. 27–36.
14. Harman D. The aging process // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1981. V. 78. No. 11. P. 7124–7128.
15. Jaekel R., Klein T. The Drosophila Notch inhibitor and tumor suppressor gene lethal (2) giant discs encodes a conserved regulator of endosomal traffi cking // Dev. Cell. 2006. V. 11. No. 5. P. 655–669.
16. Kinzler K.W., Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers // Nature. 1997. V. 386. No. 6627. P. 761, 763.
17. Kirkwood T.B. The nature and causes of ageing // Ciba Found Symp. 1988. V. 134. P. 193–207.
18. Kirkwood T.B. Understanding the odd science of aging // Cell. 2005. V. 120. No. 4. P. 437–447.
19. Lee J.D., Amanai K., Shearn A. et al. The ubiquitin ligase Hyperplastic discs negatively regulates hedgehog and decapentaplegic expression by independent mechanisms // Development. 2002. V. 129. No. 24. P. 5697–5706.
20. Mansfield E., Hersperger E., Biggs J. et al. Genetic and molecular analysis of hyperplastic discs, a gene whose product is required for regulation of cell proliferation in Drosophila melanogaster imaginal discs and germ cells // Dev. Biol. 1994. V. 165. No. 2. P. 507–526.
21. Olshansky S.J., Carnes B.A. Ever since Gompertz // Demography. 1997. V. 34. No. 1. P. 1–15.
22. Pertceva J.A., Dorogova N.V., Bolobolova E.U. et al. The role of Drosophila hyperplastic discs gene in spermatogenesis // Cell Biol. Int. 2010. V. 34. No. 10. P. 991–996.
23. Sas A.A., Snieder H., Korf J. Gompertz’ survivorship law as an intrinsic principle of aging // Med. Hypotheses. 2012. V. 78. No. 5. P. 659–663.
24. Silva E., Tsatskis Y., Gardano L. et al. The tumor-suppressor gene fat controls tissue growth upstream of expanded in the hippo signaling pathway // Curr. Biol. 2006. V. 16. No. 21. P. 2081–2089.
25. Tacutu R., Craig T., Budovsky A. et al. Human Ageing Genomic Resources: integrated databases and tools for the biology and genetics of ageing // Nucl. Acids Res. 2013. V. 41. No. Database issue. P. D1027–1033.
26. Wang C., Li Q., Redden D.T. et al. Statistical methods for testing effects on «maximum lifespan» // Mech. Ageing Dev. 2004. V. 125. No. 9. P. 629–632.
27. Werner H. Tumor suppressors govern insulin-like growth factor signaling pathways: implications in metabolism and cancer // Oncogene. 2012. V. 31. No. 22. P. 2703–2714.
28. Willecke M., Hamaratoglu F., Kango-Singh M. et al. The fat cadherin acts through the hippo tumor-suppressor pathway to regulate tissue size // Curr. Biol. 2006. V. 16. No. 21. P. 2090–2100.
29. Wilson D.L. The analysis of survival (mortality) data: fitting Gompertz, Weibull, and logistic functions // Mech. Ageing Dev. 1994. V. 74. No. 1/2. P. 15–33.