Роль полиморфного локуса VNTR гена аггрекана в развитии остеоартроза у женщин

Остеоартроз (ОА) - наиболее распространенное многофакторное заболевание суставов, одним из вероятных факторов риска развития которого является недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ) - генетически детерминированное нарушение структуры соединительной ткани, в том числе и в суставах. Проблема сочетания ОА с фенотипическими проявлениями нДСТ чрезвычайно актуальна, является как фундаментальной, так и практической задачей, решение которой будет способствовать разработке подходов ранней диагностики ОА и профилактике заболевания. Аггрекан представляет собой основной протеогликан внеклеточного матрикса суставного хряща, он отвечает за способность ткани выдерживать сжимающие нагрузки. У 316 женщин (средний возраст 50.5 ± 4.77), обследованных на наличие признаков нДСТ и ОА, выполнено исследование полиморфизма VNTR гена аггрекана (ACAN), который представлен вариабельным числом тандемных повторов, каждый из которых состоит из 57 нуклеотидов. Осуществлен поиск ассоциаций изученного локуса с ОА в целом, с учетом локализации патологического процесса, а также наличия признаков нДСТ. Обнаружено 12 аллельных вариантов и 24 генотипа VNTR полиморфизма гена аггрекана (ACAN), наиболее частыми оказались аллели с 27, 28 и 26 повторами. Установлена значимость аллеля с 27 повторами в формировании остеоартроза у женщин в целом (х² = 6.297, p = 0.012, odds ratio (OR) = 1.50; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1.09-2.05), ОА коленных суставов (х² = 4.613, p = 0.031, OR = 1.52; 95 % ДИ 1.04-2.23) и полиартроза (х² = 4.181, p = 0.04, OR = 1.68; 95 % ДИ 1.02-2.78). Гомозиготный генотип *27*27 ассоциирован с остеоартрозом в целом как в изолированном состоянии (х² = 3.921, р = 0.047, OR = 1.72; 95 % ДИ 1-2.96), так и в сочетании с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (х² = 5.415, p = 0.019, OR = 2.34; 95 % ДИ 1.13-4.83) у женщин.

1. Земцовский Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Попытка нового осмысления концепции. Мед. вестн. Север. Кавказа. 2008;2(10):8-14.

2. Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н. Оценка степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей. Мед. вестн. Север. Кавказа. 2008;2(10):15-20.

3. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дифференцированная и недифференцированная дисплазия соединительной ткани. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. СПб.: ЭЛБИ, 2009;704.

4. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989;592.

5. Нечаева Г.И., Яковлев В.М., Конев В.П., Друк И.В., Морозов С.Л. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение. Лечащий врач. 2008; 2:22-28.

6. Тябут Т.Д., Каратыш О.М. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани. Современная ревматология. 2009;2:19-23.

7. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Системные дисплазии соединительной ткани: актуальность проблемы в клинике внутренних болезней. Сиб. мед. журн. 2011;26:9-13.

8. Brandt K.D., Dieppe P., Radin E. Etiopathogenesis of osteoarthritis. Med. Clin. North. Am. 2009;93(1):1-24. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2008.08.009.

9. de Souza T.B., Mentz E.F., Brenol C.V., Xavier R.M., Brenol J.C., Chies J.A., Simon D. Association between the aggrecan gene and rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2008;35(12):2325-2328. https://doi.org/10.3899/jrheum.071326.

10. Doege K.J., Coulter S.N., Meek L.M., Maslen K., Wood J.G. A Human-specific Polymorphism in the Coding Region of the Aggrecan Gene variable number of tandem repeats produce a range of core protein sizes in the general population. The Journal of Biological Chemistry. 1997;272(21):13974-13979. PMID: 9153261.

11. Doege K.J., Sasaki M., Kimura T., Yamada Y. Complete coding sequence and deduced primary structure of the human cartilage large aggregating proteoglycan, aggrecan. Human-specific repeats, and additional alternatively spliced forms. J. Biol. Chem. 1991;266:894-902. PMID: 1985970.

12. Gibson B.G., Briggs M.D. The aggrecanopathies; an evolving phenotypic spectrum of human genetic skeletal diseases. Orphanet J. Rare Dis. 2016;11:86. https://doi.org/10.1186/s13023-016-0459-2.

13. Gu J., Guan F., Guan G., Xu G., Wang X., Zhao W., Ji Y., Yan J. Aggrecan variable number of tandem repeat polymorphism and lumbar disc degeneration: a meta-analysis. Spine (Phila Pa 1976). 2013; 38(25):E1600-E1607. https://doi.org/10.1097/BRS.0000000000000012.

14. Hardingham T.E. The role of link-protein in the structure of cartilage proteoglycan aggregates. Biochem. J. 1979;177:237-247. PMC1186361.

15. Horton W.E., Lethbridge-Cejku M., Hochberg M.C., Balakir R., Precht P., Plato C.C., Tobin J.D., Meek L., Doege K. An association between an aggrecan polymorphic allele and bilateral hand osteoarthritis in elderly white men: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) Osteoarthritis Cart. 1998;6(4):245-251. PMID: 9876393.

16. Kawaguchi Y., Osada R., Kanamori M., Ishihara H., Ohmori K., Mat-sui H., Kimura T. Association between an aggrecan gene polymorphism and lumbar disc degeneration. Spine. (Phila Pa 1976). 1999; 24(23):2456-2460.

17. Kamarainen O.P., Solovieva S., Vehmas T., Luoma K., Leino-Arjas P., Riihimaki H., Ala-Kokko L., Mannikko M. Aggrecan core protein of a certain length is protective against hand osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2006;14(10):1075-1080. https://doi.org/m.1016/jjoca.2006.04.005.

18. Kirk K.M., Doege K.J., Hecht J., Bellamy N., Martin N.G. osteoarthritis of the hands, hips and knees in an Australian twin sample - evidence of association with the aggrecan VNTR polymorphism. Twin Res. 2003;6(1):62-66. PMID: 12626230.

19. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA. Methods Mol. Biol. 1985;2:31-34. https://doi.org/10.1385/0-89603-064-4:31.

20. Miller M.P. RxC: A Program for the Analysis of Contingency Tables via the Metropolis Algorithm Computer. Department of Biological Sciences. Northern Arizona University: Flagstaff, 1997. http://www. marksgeneticsoftware.net/rxc.htm.

21. Mort J.S., Geng Y., William D., Fisher W.D., Roughley PJ. Aggrecan heterogeneity in articular cartilage from patients with osteoarthritis. BMC Musculoskelet. Disord. 2016;17:89. https://doi.org/10.1186/s12891-016-0944-8.

22. Musumeci G., Aiello F.C., Szychlinska M.A., Di Rosa M., Castro-giovanni P., Mobasheri A. Osteoarthritis in the XXIst century: risk factors and behaviours that influence disease onset and progression. Int. J. Mol. Sci. 2015;16(3):6093-6112. https://doi.org/10.3390/ijms16036093.

23. Reynard L.N., Loughlin J. The genetics and functional analysis of primary osteoarthritis susceptibility. Expert Rev. Mol. Med. 2013;15:e2. https://doi.org/10.1017/erm.2013.4.

24. Rodriguez E., Roland S.K., Plaas A., Roughley PJ. The glycosamino-glycan attachment regions of human aggrecan. J. Biol. Chem. 2006; 281(27):18444-18450. https://doi.org/10.1074/jbc.M512531200.

25. Roughley P., Martens D., Rantakokko J., Alini M., Mwale F., Anto-niou J. The involvement of aggrecan polymorphism in degeneration of human intervertebral disc and articular cartilage. Eur. Cell Mater. 2006;11:1-7. https://doi.org/10.22203/eCM.v011a01.

26. Roughley PJ., Mort J.S. The role of aggrecan in normal and osteoar-thritic cartilage. J. Exp. Orthop. 2014;1:8. https://doi.org/10.1186/s40634-014-0008-7.

27. Ryder J.J., Garrison K., Song F., Hooper L., Skinner J., Loke Y., Loughlin J., Higgins J.P., MacGregor A.J. Genetic associations in peripheral joint osteoarthritis and spinal degenerative disease: A systematic review. Ann. Rheum. Dis. 2008;67:5584-5591. https://doi.org/10.1136/ard.2007.073874.

28. Steinberg J., Zeggini E. Functional genomics in osteoarthritis: Past, present, and future. J. Orthop. Res. 2016;7:1105-1110. https://doi.org/10.1002/jor.23296.

29. Urban J.P.G., Maroudas A., Bayliss M.T., Dillon J. Swelling pressures of proteoglycans at the concentrations found in cartilaginous tissues. Biorheology. 1979;16:447-464. https://doi.org/10.3233/BIR-1979-16609.

30. Wang T., Liang Y., Li H., Li H., He Q., Xue Y., Shen C., Zhang C., Xiang J., Ding J., Qiao L., Zheng Q. Single nucleotide polymorphisms and osteoarthritis: an overview and a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(7):1-13. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002811.

31. Xu G., Mei Q., Zhou D., Wu J., Han L. Vitamin D receptor gene and aggrecan gene polymorphisms and the risk of intervertebral disc degeneration - a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e50243. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050243.