Влияние мутации lethal yellow (AY) и изменений фотопериода на поведение мыши

Снижение естественного освещения в осеннее/зимнее время вызывает депрессивно-подобные сезонные аффективные расстройства у предрасположенных индивидов. Ожирение является другим фактором риска депрессии. Мутация lethal yellow (AY) вызывает эктопическую экспрессию белка агути в мозге. Мыши, гетерозиготные по мутации AY (AY/a), страдают ожирением по сравнению с их однопометниками дикого типа (a/a). Основная цель работы – исследование влияния мутации AY, фотопериода и взаимодействия между этими факторами на суточную динамику активности, потребление пищи, локомоторную и исследовательскую активность, тревожность и депрессивно-подобное поведение в условиях умеренного стресса. Самцы AY/a и a/a возрастом 6 недель были разделены на четыре группы и содержались 28 дней при длинном (14 ч день:10 ч ночь) и коротком (4 ч день:20 ч ночь) фотопериоде. Затем поведение этих мышей последовательно исследовали в домашней клетке, тестах «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт» и «принудительное плавание». Мы не обнаружили влияния мутации AY на общую активность, потребление пищи и воды в домашней клетке; двигательную активность, исследовательское поведение в тесте «открытое поле»; тревожность в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт». В то же время мутация AY усиливает депрессивно-подобное поведение в тесте «принудительное плавание» (F1.28 = 20.03, p = 0.00012). Короткий день снижал ночную активность мышей в домашней клетке, как и локомоторную (F1.28 = 16.33, p = 0.0004) и исследовательскую (F1.28 = 16.24, p < 0.0004) активность в тесте «открытое поле». Более того, короткий день снижал время в центре в тесте «открытое поле» (F1.28 = 6.57, p = 0.016) и в открытых рукавах в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (F1.28 = 12.08, p = 0.0017), а также увеличивал время неподвижности в тесте «принудительное плавание» (F1.28 = 9.95, p = 0.0038). При этом не выявлено влияния взаимодействия генотип × фотопериод на выраженность этих признаков. Следовательно, мутация AY и короткий фотопериод усиливают депрессивно-подобное поведение в тесте «принудительное плавание» посредством различных механизмов.

lethal yellow, фотопериод, активность, тревожность, депрессивно-подобное поведение, мыши

1. Alves R., Barbosa De Carvalho G., Antonio M., Venditti C. High-and low-rearing rats differ in the brain excitability controlled by the allosteric benzodiazepine site in the GABAA receptor. J. Behav. Brain Sci. 2012;2:315-325. DOI 10.4236/jbbs.2012.23036.

2. Bains R.S., Wells S., Sillito R.R., Armstrong J.D., Cater H.L., Banks G., Nolan P.M. Assessing mouse behaviour throughout the light/dark cycle using automated in-cage analysis tools. J. Neurosci. Methods. 2018;300:37-47. DOI 10.1016/j.jneumeth.2017.04.014.

3. Bazhan N.M., Yakovleva T.V., Kazantseva A.Y., Makarova E.N. Exaggerated anorexigenic response to restraint stress in A(y) mice is associated with elevated CRFR2 mRNA expression in the hypothalamus. Physiol. Behav. 2013;120:19-25. DOI 10.1016/j.physbeh.2013.06.023.

4. Boston B.A., Blaydon K.M., Varnerin J., Cone R.D. Independent and additive effects of central POMC and leptin pathways on murine obesity. Science. 1997;278:1641-1644. DOI 10.1126/science.278. 5343.1641.

5. Carola V., D’Olimpio F., Brunamonti E., Mangia F., Renzi P. Evaluation of the elevated plus-maze and open-field tests for the assessment of anxiety-related behaviour in inbred mice. Behav. Brain Res. 2002;134:49-57. DOI 10.1016/S0166-4328(01)00452-1.

6. Caruso V., Lagerström M.C., Olszewski P.K., Fredriksson R., Schiöth H.B. Synaptic changes induced by melanocortin signaling. Nat. Rev. Neurosci. 2014;15:98-110. DOI 10.1038/nrn3657.

7. Chaki S., Okubo T. Melanocortin-4 receptor antagonists for the treatment of depression and anxiety disorders. Curr. Top. Med. Chem. 2007;7:1145-1151. DOI 10.2174/156802607780906618.

8. Chaki S., Okuyama S. Involvement of melanocortin-4 receptor in anxiety and depression. Peptides. 2005;26:1952-1964. DOI 10.1016/j.peptides.2004.11.029.

9. Chaki S., Oshida Y., Ogawa S.I., Funakoshi T., Shimazaki T., Okubo T., Nakazato A., Okuyama S. MCL0042: A nonpeptidic MC4 receptor antagonist and serotonin reuptake inhibitor with anxiolytic- and antidepressant-like activity. Pharmacol. Biochem. Behav. 2005; 82:621-626. DOI 10.1016/j.pbb.2005.11.001.

10. Crusio W.E. Genetic dissection of mouse exploratory behavior. Behav. Brain Res. 2001;125:127-132. DOI 10.1016/S0166-4328(01)00280-7.

11. Fisher S.P., Godinho S.I.H., Pothecary C.A., Hankins M.W., FosterR.G., Peirson S.N. Rapid assessment of sleep-wake behavior in mice. J. Biol. Rhythms. 2012;27:48-58. DOI 10.1177/0748730411431550.

12. Gragnoli C. Hypothesis of the neuroendocrine cortisol pathway gene role in the comorbidity of depression, type 2 diabetes, and metabolic syndrome. Appl. Clin. Genet. 2014;7:43-53. DOI 10.2147/TACG. S39993.

13. Khotskin N.V., Sorokin I.E., Kulikova E.A., Kulikov А.V. Effect of Zbtb33 gene knockout and bacterial lipopolysaccharide on home cage behavior in mice. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii= Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2017;21(7):804-809. DOI 10.18699/VJ17.297. (in Russian)

14. Kulikov A.V., Morozova M.V., Kulikov V.A., Kirichuk V.S., Popova N.K. Automated analysis of antidepressants’ effect in the forced swim test. J. Neurosci. Methods. 2010;191:26-31. DOI 10.1016/j.jneumeth.2010.06.002.

15. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting. J. Neurosci. Methods. 2008;170:345-351. DOI 10.1016/j.jneumeth.2008.01.024.

16. Kulikov V.A., Khotskin N.V., Nikitin S.V., Lankin V.S., Kulikov A.V., Trapezov O.V. Application of 3-D imaging sensor for tracking minipigs in the open field test. J. Neurosci. Methods. 2014;235:219-225. DOI 10.1016/j.jneumeth.2014.07.012.

17. Levitan R.D. The chronobiology and neurobiology of winter seasonal affective disorder. Dialogues Clin. Neurosci. 2007;9:315-324. DOI 10.1016/j.jcin.2015.10.034.

18. Łojko D., Buzuk G., Owecki M., Ruchała M., Rybakowski J.K. Atypical features in depression: Association with obesity and bipolar disorder. J. Affect. Disord. 2015;185:76-80. DOI 10.1016/j.jad.2015.06.020.

19. Lu D., Willard D., Patel I.R., Kadwell S., Overton L., Kost T., Luther M., Chen W., Woychik R.P., Wilkison W.O., Cone R.D. Agouti protein is an antagonist of the melanocyte-stimulating-hormone receptor. Nature. 1994;371:799-802. DOI 10.1038/371799a0.

20. Luppino F.S., de Wit L.M., Bouvy P.F., Stijnen T., Cuijpers P., Penninx B.W.J.H., Zitman F.G. Overweight, obesity, and depression. Arch. Gen. Psychiatry. 2010;67:220-229. DOI 10.1001/archgenpsychiatry.2010.2.

21. Miller A.L. Epidemiology, etiology, and natural treatment of seasonal affective disorder. Altern. Med. Rev. 2005;10:5-13.

22. Monteiro S., Roque S., de Sá-Calçada D., Sousa N., Correia-Neves M., Cerqueira J.J. An efficient chronic unpredictable stress protocol to induce stress-related responses in C57BL/6 mice. Front. Psychiatry. 2015;6:6. DOI 10.3389/fpsyt.2015.00006.

23. Otsuka T., Kawai M., Togo Y., Goda R., Kawase T., Matsuo H., Iwamoto A., Nagasawa M., Furuse M., Yasuo S. Photoperiodic responses of depression-like behavior, the brain serotonergic system, and peripheral metabolism in laboratory mice. Psychoneuroendocrinology. 2014;40:37-47. DOI 10.1016/j.psyneuen.2013.10.013.

24. Pack A.I., Galante R.J., Maislin G., Cater J., Metaxas D., Lu S., Zhang L., Von Smith R., Kay T., Lian J., Svenson K., Peters L.L. Novel method for high-throughput phenotyping of sleep in mice. Physiol. Genomics. 2007;28:232-238. DOI 10.1152/physiolgenomics.00139.2006.

25. Perry W.L., Copeland N.G., Jenkins N.A. The molecular basis for dominant yellow agouti coat color mutations. BioEssays. 1994;16:705707. DOI 10.1002/bies.950161002.

26. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur. J. Pharmacol. 2003;463:3-33. DOI 10.1016/S0014-2999(03)01272-X.

27. Sharma A.N., Elased K.M., Garrett T.L., Lucot J.B. Neurobehavioral deficits in db/db diabetic mice. Physiol. Behav. 2010;101:381-388. DOI 10.1016/j.physbeh.2010.07.002.

28. Simon G.E., Von Korff M., Saunders K., Miglioretti D.L., Crane P.K., Van Belle G., Kessler R.C. Association between obesity and psychiatric disorders in the US adult population. Arch. Gen. Psychiatry. 2006;63:824-830. DOI 10.1001/archpsyc.63.7.824.

29. Stunkard A.J., Faith M.S., Allison K.C. Depression and obesity. Biol. Psychiatry. 2003;54:330-337. DOI 10.1016/S0006-3223(03)00608-5.

30. Young J.W., Cope Z.A., Romoli B., Schrurs E., Joosen A., Van Enkhuizen J., Sharp R.F., Dulcis D. Mice with reduced DAT levels recreate seasonal-induced switching between states in bipolar disorder. Neuropsychopharmacology. 2018;43:1721-1731. DOI 10.1038/s41386018-0031-y.