Математические модели метаболизма железа: структура и функции

   Математические модели представляют собой мощный теоретический инструмент для изучения сложных биологических систем. Они позволяют прослеживать неочевидные взаимодействия и проводить виртуальные эксперименты для решения практических задач. Железо играет ключевую роль в транспорте кислорода в организме млекопитающих. В то же время высокая концентрация этого микроэлемента может повреждать клеточные структуры за счет продукции активных форм кислорода, а также привести к ферроптозу (программируемая клеточная гибель в связи с железозависимым перекисным окислением липидов). Большой вклад в регуляцию метаболизма железа вносит иммунная система: гипоферритинемия (снижение концентрации ферритина в крови) на фоне инфекции является результатом врожденного ответа иммунной системы. В исследовании метаболизма железа многие аспекты регуляции остаются недостаточно изученными; требуется более глубокое понимание структурно-функциональной организации и динамики всех компонентов этого комплексного процесса в норме и при патологии.

   Важным инструментом, позволяющим выявить наиболее существенные регуляторные взаимодействия и предсказать поведение метаболической системы регуляции железа в организме человека в разных условиях, становится математическое моделирование.

   Данная работа представляет обзор моделей метаболизма железа, применимых к человеку, в порядке их создания, что позволяет оценить историю развития и приоритеты в моделировании метаболизма железа. Мы акцентировали внимание на постановке численных задач в анализируемых моделях, их структуре и воспроизводимости, на основе чего выделили их недостатки и преимущества. Современные модели способны численно воспроизвести множество экспериментов: гемотрансфузию, нарушение сигнального пути; мутацию в гене ферропортина; хроническое воспаление. Однако существующие математические модели метаболизма железа сложно масштабировать, и они не учитывают работу других органов и систем, в связи с чем их применение остается крайне ограниченным. Для расширения применимости компьютерных моделей в решении практических задач, связанных с метаболизмом железа в организме человека, необходимо создать масштабируемую и верифицируемую математическую модель метаболизма железа с учетом взаимодействия с другими функциональными системами человека (например, иммунной) и современных стандартов представления математических моделей биологических систем.

1. Ahmed M.H., Ghatge M.S., Safo M.K. Hemoglobin: structure, function and allostery. In: Hoeger U., Harris J. (Eds) Vertebrate and Invertebrate Respiratory Proteins, Lipoproteins and other Body Fluid Proteins. Subcellular Biochemistry. Vol. 94. Springer, 2020;345-382. doi: 10.1007/978-3-030-41769-7_14

2. Carmona U., Li L., Zhang L., Knez M. Ferritin light-chain sub-units: key elements for the electron transfer across the protein cage. Chem Commun. 2014;50:15358-15361. doi: 10.1039/C4CC07996E

3. Chua A.C.G., Delima R.D., Morgan E.H., Herbison C.E., Tirnitz-Parker J.E.E., Graham R.M., Fleming R.E., Britton R.S., Bacon B.R., Olynyk J.K., Trinder D. Iron uptake from plasma transferrin by a transferrin receptor 2 mutant mouse model of haemochromatosis. J Hepatol. 2010;52(3):425-431. doi: 10.1016/j.jhep.2009.12.010

4. Enculescu M., Metzendorf C., Sparla R., Hahnel M., Bode J., Muckenthaler M.U., Legewie S. Modelling systemic iron regulation during dietary iron overload and acute inflammation: role of hepcidin-independent mechanisms. PLoS Comput Biol. 2017;13(1):e1005322. doi: 10.1371/journal.pcbi.1005322

5. Franzone P.C., Paganuzzi A., Stefanelli M. A mathematical model of iron metabolism. J Math Biol. 1982;15(2):173-201. doi: 10.1007/BF00275072

6. Harrison P.M., Hoy T.G., Macara I.G., Hoare R.J. Ferritin iron uptake and release. Structure–function relationships. Biochem J. 1974; 143(2):445-451. doi: 10.1042/bj1430445

7. Hoops S., Sahle S., Gauges R., Lee C., Pahle J., Simus N., Singhal M., Xu L., Mendes P., Kummer U. COPASI – a COmplex PAthway SImulator. Bioinformatics. 2006;22(24):3067-3074. doi: 10.1093/bioinformatics/btl485

8. Killick S.B., Bown N., Cavenagh J., Dokal I., Foukaneli T., Hill A., Hillmen P., Ireland R., Kulasekararaj A., Mufti G., Snowden J.A., Samarasinghe S., Wood A., Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172(2):187-207. doi: 10.1111/bjh.13853

9. Kiss J.E., Brambilla D., Glynn S.A., Mast A.E., Spencer B.R., Stone M., Kleinman S.H., Cable R.G.; National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study-III (REDS-III). Oral iron supplementation after blood donation: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;313(6):575-583. doi: 10.1001/jama.2015.119

10. Kolpakov F., Akberdin I., Kiselev I., Kolmykov S., Kondrakhin Y., Kulyashov M., Kutumova E., Pintus S., Ryabova A., Sharipov R., Yevshin I., Zhatchenko S., Kel A. BioUML – towards a universal research platform. Nucleic Acids Res. 2022;50(W1):W124-W131. doi: 10.1093/nar/gkac286

11. Le Novère N., Hucka M., Mi H., Moodie S., Schreiber F., Sorokin A., Demir E., … Sander C., Sauro H., Snoep J.L., Kohn K., Kitano H. The systems biology graphical notation. Nat Biotechnol. 2009; 27(8):735-741. doi: 10.1038/nbt.1558

12. Liedén G., Höglund S., Ehn L. Changes in certain iron metabolism variables after a single blood donation. Acta Med Scand. 1975; 197(1-2):27-30. doi: 10.1111/j.0954-6820.1975.tb04873.x

13. Masison J., Mendes P. Modeling the iron storage protein ferritin reveals how residual ferrihydrite iron determines initial ferritin iron sequestration kinetics. PLoS One. 2023;18(2):e0281401. doi: 10.1371/journal.pone.0281401

14. Mitchell S., Mendes P. A computational model of liver iron metabolism. PLoS Comput Biol. 2013;9(11):e1003299. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003299

15. Nemeth E., Ganz T. Hepcidin and iron in health and disease. Annu Rev Med. 2023;74:261-277. doi: 10.1146/annurev-med-043021-032816

16. Pantopoulos K., Porwal S.K., Tartakoff A., Devireddy L. Mechanisms of mammalian iron homeostasis. Biochemistry. 2012;51(29):5705-5724. doi: 10.1021/bi300752r

17. Pfreundschuh M., Trümper L., Kloess M., Schmits R., Feller A.C., Rübe C., Rudolph C., Reiser M., Hossfeld D.K., Eimermacher H., Hasenclever D., Schmitz N., Loeffler M.; German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood. 2004;104(3):634-641. doi: 10.1182/blood-2003-06-2095

18. Phan J., Mazloom A., Medeiros L.J., Zreik T.G., Wogan C., Shihadeh F., Rodriguez M.A., Fayad L., Fowler N., Reed V., Horace P., Dabaja B.S. Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(27):4170-4176. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3441

19. Rutherford C.J., Schneider T.J., Dempsey H., Kirn D.H., Brugnara C., Goldberg M.A. Efficacy of different dosing regimens for recombinant human erythropoietin in a simulated perisurgical setting: the importance of iron availability in optimizing response. Am J Med. 1994;96(2):139-145. doi: 10.1016/0002-9343(94)90134-1

20. Schirm S., Scholz M. A biomathematical model of human erythropoiesis and iron metabolism. Sci Rep. 2020;10(1):8602. doi: 10.1038/s41598-020-65313-5

21. Schirm S., Engel C., Loeffler M., Scholz M. A biomathematical model of human erythropoiesis under erythropoietin and chemotherapy administration. PLoS One. 2013;8(6):e65630. doi: 10.1371/journal.pone.0065630

22. Souillard A., Audran M., Bressolle F., Gareau R., Duvallet A., Chanal J.L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human erythropoietin in athletes. Blood sampling and doping control. Br J Clin Pharmacol. 1996;42(3):355-364. doi: 10.1046/j.1365-2125.1996.41911.x

23. Tavernini L. Linear multistep methods for the numerical solution of Volterra functional differential equations. Appl Anal. 1973;3(2): 169-185. doi: 10.1080/00036817308839063

24. Vogt A.-C.S., Arsiwala T., Mohsen M., Vogel M., Manolova V., Bachmann M.F. On iron metabolism and its regulation. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4591. doi: 10.3390/ijms22094591

25. Wadsworth G.R. Recovery from acute haemorrhage in normal men and women. J Physiol. 1955;129(3):583-593. doi: 10.1113/jphysiol.1955.sp005380

26. Weinberg E.D. Iron availability and infection. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(7):600-605. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.07.002

27. Xie Y., Hou W., Song X., Yu Y., Huang J., Sun X., Kang R., Tang D. Ferroptosis: process and function. Cell Death Differ. 2016;23(3): 369-379. doi: 10.1038/cdd.2015.158

28. Xu Y., Alfaro-Magallanes V.M., Babitt J.L. Physiological and pathophysiological mechanisms of hepcidin regulation: clinical implications for iron disorders. Br J Haematol. 2021;193(5):882-893. doi: 10.1111/bjh.17252

29. Ziegler A.K., Grand J., Stangerup I., Nielsen H.J., Dela F., Magnussen K., Helge J.W. Time course for the recovery of physical performance, blood hemoglobin, and ferritin content after blood donation. Transfusion. 2015;55(4):898-905. doi: 10.1111/trf.12926