Идентификация и анализ сетевой структуры связей между компонентами иммунной системы у детей

   Идентификация связей между различными функциональными компонентами иммунной системы представляет собой чрезвычайно актуальную задачу современной иммунологии. Это необходимо для понимания механизмов динамики и исхода инфекционных и онкологических заболеваний при реализации системно-биологического подхода. Параметры, характеризующие иммунный статус человека, отличаются большой размерностью пространства состояний при малой мощности выборки. Для изучения сетевой топологии иммунной системы нами использованы ранее опубликованные оригинальные данные (Toptygina et al, 2023) измерений показателей иммунного статуса у 19 здоровых индивидуумов – детей, 9 мальчиков и 10 девочек, в возрасте от одного до двух лет: популяций иммунных клеток (42 субпопуляции), полученных с помощью проточной цитометрии; уровней цитокинов (13 типов), полученных методами мультиплексного анализа; уровня антител (4 типа), определенных с помощью иммуноферментного анализа. Для корректного (статистически значимого) определения корреляционных связей между измеряемыми переменными и построения графа сетевой топологии может быть использован подход, который учитывает малый размер множества данных. В нашей работе был реализован и исследован подход, в основе которого лежит регуляризированный алгоритм скорректированных разреженных частных корреляций (DSPC) оценивания разреженных частных корреляций и идентификации сетевой структуры взаимосвязей в иммунной системе по данным иммунного статуса здоровых детей, включающего набор показателей субпопуляций клеток иммунной системы, уровня цитокинов и антител. Для разных уровней статистической значимости были построены тепловые карты частных корреляций, выполнена визуализация сетей частных корреляций в виде графов и проведен анализ их топологических характеристик. Получено, что при ограниченной выборке измерений выбор порога для уровня статистической значимости имеет принципиальное значение для формирования матрицы частных корреляций. Окончательная верификация иммунологически корректной структуры связей требует как увеличения размера выборки, так и сопряжения с априорными механизменными представлениями и моделями функционирования компонент иммунной системы. Результаты могут быть использованы для выбора мишеней терапии и формирования комбинированных воздействий..

1. Armingol E., Baghdassarian H.M., Lewis N.E. The diversification of methods for studying cell­cell interactions and communication. Nat Rev Genet. 2024;25(6):381­400. doi: 10.1038/s41576­023­00685­8

2. Atallah M.B., Tandon V., Hiam K.J., Boyce H., Hori M., Atallah W., Spitzer M.H., Engleman E., Mallick P. ImmunoGlobe: enabling systems immunology with a manually curated intercellular immune interaction network. BMC Bioinformatics. 2020;21(1):346. doi: 10.1186/s12859­020­03702­3

3. Basu S., Duren W., Evans C.R., Burant C.F., Michailidis G., Karnovsky A. Sparse network modeling and metscape­based visualization methods for the analysis of large­scale metabolomics data. Bioinformatics. 2017;33(10):1545­1553. doi: 10.1093/bioinformatics/btx012

4. Cortese M., Hagan T., Rouphael N., Wu S.Y., Xie X., Kazmin D., Wimmers F., … Subramaniam S., Mulligan M.J., Khurana S., Golding H., Pulendran B. System vaccinology analysis of predictors and mechanisms of antibody response durability to multiple vaccines in humans. Nat Immunol. 2025;26(1):116­130. doi: 10.1038/s41590024­02036­z

5. Epskamp S., Fried E.I. A tutorial on regularized partial correlation networks. Psychol Methods. 2018;23(4):617­634. doi: 10.1037/met0000167

6. Murphy K., Weaver C. Janeway’s Immunobiology. New York, NY: Garland Science/Taylor & Francis Group, 2017. ISBN 978­0­8153­4505­3 Available: https://inmunologos.wordpress.com/wp-content/uploads/2020/08/janeways-immunobiology-9th-ed_booksmedicos.org_.pdf

7. Ng C.T., Snell L.M., Brooks D.G., Oldstone M.B. Networking at the level of host immunity: immune cell interactions during persistent viral infections. Cell Host Microbe. 2013;13(6):652­664. doi: 10.1016/j.chom.2013.05.014

8. Qiao L., Khalilimeybodi A., Linden­Santangeli N.J., Rangamani P. The evolution of systems biology and systems medicine: From mechanistic models to uncertainty quantification. Annu Rev Biomed Eng. 2025;27(1):425­447. doi: 10.1146/annurev­bioeng­102723065309

9. Rieckmann J.C., Geiger R., Hornburg D., Wolf T., Kveler K., Jarrossay D., Sallusto F., Shen­Orr S.S., Lanzavecchia A., Mann M., Meissner F. Social network architecture of human immune cells unveiled by quantitative proteomics. Nat Immunol. 2017;18(5):583593. doi 10.1038/ni.3693

10. Shilts J., Severin Y., Galaway F., Müller­Sienerth N., Chong Z.S., Pritchard S., Teichmann S., Vento­Tormo R., Snijder B., Wright G.J. A physical wiring diagram for the human immune system. Nature. 2022;608(7922):397­404. doi: 10.1038/s41586­022­05028­x. Erratum in: Nature. 2024;635(8037):E1. doi: 10.1038/s41586­024­07928­6

11. Toptygina A., Grebennikov D., Bocharov G. Prediction of specific antibody­ and cell­mediated responses using baseline immune status parameters of individuals received measles­mumps­rubella vaccine. Viruses. 2023;15(2):524. doi: 10.3390/v15020524