Полиморфизм гена цитохрома Р450 CYP1A1 (ILE462VAL) в популяциях тундровых ненцев Ямало-Ненецкого автономного округа, нганасан Таймыра и русских Сибири

Был исследован полиморфизм гена цитохрома Р450 CYP1A1 – вариант CYP1A1*2С (Ile462Val, rs1048943). В результате этой замены активность фермента повышается в два раза, что приводит к накоплению реактивных интермедиатов и резко увеличивает возможность мутационных изменений ДНК и химически индуцируемого канцерогенеза. Известно, что носительство варианта 462Val может являться фактором риска развития ряда онкологических и других мультифакториальных заболеваний. Исследование проведено в популяциях тундровых ненцев Пуровского района Ямало-Ненецкого автономного округа (n = 271), нганасан Таймыра (n = 186) и русских, проживающих на севере Сибири (n = 267). В изученных выборках отсутствовали потомки от смешанных браков. Генотипирование проводили с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов. Частота варианта 462Val в выборке тундровых ненцев составила 23,8 % (95 %-й доверительный интервал 20,4–27,6 %), что соответствует диапазону частот, встречающихся в популяциях восточной Азии, и выше значений, характерных для европеоидных популяций. В выборке русских Сибири частота аллеля 462Val составила 5,8 % (95 %-й доверительный интервал 4,1–8,1 %), что соответствует частоте этого варианта в европеоидных популяциях. В выборке нганасан частота варианта 462Val составила 39,0 % (95 %-й доверительный интервал 34,2–44,0 %) – это достоверно выше частот, характерных для популяций Европы, Африки и Азии. Близкими к нганасанам по частоте аллеля 462Val оказались лишь эскимосы (инуиты) Гренландии, индейцы Америки, а также южные китайцы. Таким образом, в популяциях тундровых ненцев и нганасан аллель CYP1A1 462Val встречается с высокой частотой, превышающей значения, характерные для европеоидных популяций. Широкое распространение данного варианта может указывать на наличие популяционного риска развития заболеваний, в патогенезе которых принимает участие данный генетический полиморфизм, особенно при изменениях традиционного уклада жизни, заключающегося в проникновении в среду обитания северных этносов ранее не встречающихся экотоксикантов.

1. Баранов В.С., Баранова Е.Б., Иващенко Т.Э. Геном человека и «гены предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). СПб.: Интермедика, 2000.

2. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека. Новосибирск: СО РАМН, 2002.

3. Гольцова Т.В., Осипова Л.П., Жаданов С.И., Виллемс Р. Влияние брачной миграции на генетическую структуру популяции нганасан Таймыра: генеалогический анализ по маркерам митохондриальной ДНК. Генетика. 2005;41(7):954-965.

4. Гуляева Л.Ф., Райс Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений. Новосибирск: НГУ, 2005.

5. Дербенева О.А., Стариковская Е.Б., Володько Н.В., Уоллес Д.С., Сукерник Р.И. Изменчивость митохондриальных ДНК у кетов и нганасан в связи с первоначальным заселением Северной Евразии. Генетика. 2002;38(11):1554-1560.

6. Долгих Б.О. Происхождение нганасан. Тр. Ин-та этнографии. 1952;18:5-87.

7. Дужак Т.Г., Гуткина Н.И., Митрофанов Д.В., Афанасьева О.А., Ляхович В.В., Посух О.Л., Крюков Ю.А., Осипова Л.П. Изучение полиморфизмов генов CYP1A1 и CYP2D6 в популяциях тундровых ненцев и европеоидов Западной Сибири. Генетика. 1998;34(11):1555-1558.

8. Жученко Н.А., Умнова Н.В., Румак В.С., Ревазова Ю.А., Сидорова И.Е., Хрипач Л.В., Лазаренко Д.Ю., Софронов Г.А. Врожденные морфогенетические варианты и генетический полиморфизм системы детоксикации ксенобиотиков у детей из загрязненных диоксинами районов Южного Вьетнама. Вестник РАМН. 2006;7:3-10.

9. Иващенко Т.Э., Швец Н.Ю., Крамарева Н.Л., Айламазян Э.К., Баранов В.С. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1-й и 2-й фазы детоксикации, у больных эндометриозом. Генетика. 2003;39(4):525-529.

10. Измайлов А.А., Павлов В.Н., Измайлова С.М., Мустафин А.Т., Урманцев М.Ф., Алексеев А.В., Загитов А.Р., Викторова Т.В., Ногманова В.А. Молекулярно-генетические маркеры прогноза при поверхностном раке мочевого пузыря. Мед. вестн. Башкортостана. 2011;6(5):47-51.

11. Карафет Т.М., Посух О.Л., Осипова Л.П. Популяционно-генетические исследования коренных жителей сибирского севера. Сиб. экол. журнал. 1994;1(2):113-127.

12. Корытина Г.Ф., Янбаева Д.Г., Викторова Т.В. Роль полиморфных вариантов генов цитохромов Р450 (CYP1A1, Cyp2E1) и микросомальной эпоксидгидролазы (mEPHX) в патогенезе муковисцидоза и хронических заболеваний дыхательной системы. Молекуляр. биология. 2003;37(5):784-792.

13. Кочетова О.В., Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., Исхакова Г.М., Викторова Т.В. Анализ полиморфизма гена цитохрома Р450 1А1 (CYP1A1) в этнических группах Республики Башкортостан. Генетика. 2008;44(12):1677-1683.

14. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И., Гришанова А.Ю. Экогенетический аспект полифакторных заболеваний. Информационный вестник ВОГиС. 2006;10(3):514-519.

15. Минина В.И., Дружинин В.Г., Глушков А.Н., Головина Т.А., Апалько С.В., Волков А.Н., Ахматьянова В.Р., Лунина А.А., Ларионов А.В. Генотоксические эффекты комплексного воздействия радона и тяжелых металлов в зависимости от полиморфизма генов ферментов монооксигеназной системы. Экол. генетика. 2009;7(3):53-60.

16. Осипова Л.П. Генетические маркеры иммуноглобулинов (система Gm) для оценки процессов миграции и метисации в популяциях человека в Северной Сибири. Сиб. экол. журнал. 1994;1(2): 129-140.

17. Осипова Л.П., Посух О.Л., Ивакин Е.А., Крюков Ю.А., Карафет Т.М. Генофонд коренных жителей Самбургской тундры. Генетика. 1996;32(6):830-836.

18. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков. Усп. биол. химии. 1991;(32):146-172.

19. Севостьянова Н.В., Некрасова А.М., Кошель А.П., Дмитриева А.И., Мартов С.И., Клоков С.С., Ракитин С.С. Полиморфизм генов эксцизионной репарации ДНК и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных раком желудка. Якут. мед. журнал. 2009;2(26):111-113.

20. Симченко Ю.Б. Культура охотников на оленей Северной Евразии. М.: Наука, 1976.

21. Сукерник Р.И., Гольцова Т.В., Карафет Т.М., Осипова Л.П., Галактионов О.К. Генетическая структура обособленной группы коренного населения Северной Сибири – нганасан (тавгийцев) Таймыра. Сообщение I. История формирования, эритроцитарные и сывороточные системы крови, изоферменты. Генетика. 1977;13(9):1653-1661.

22. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention. BMC Cancer. 2009;9:187-203. DOI 10.1186/1471-2407-9-187

23. Bjerregaard P., Dewailly E., Ayotte P., Pars T., Ferron L., Mulvad G. Exposure of Inuit in Greenland to organochlorines through the marine diet. J. Toxicol. Environ. Heal. A. 2001; 62(2):69-81. DOI 10.1080/009841001455490

24. Boyapati S.M., Shu X.O., Gao Y.T., Cai Q., Jin F., Zheng W. Polymorphisms in CYP1A1 and breast carcinoma risk in a population-based case-control study of Chinese women. Cancer. 2005;103(10):2228-2235. DOI 10.1002/cncr.21056

25. Butkiewicz D., Cole K.J., Phillips D.H., Harris C.C., Chorazy M. GSTMI, GSTP1, CYP1A1 and CYP2D6 polymorphisms in lung cancer patients from an environmentally polluted region of Poland: correlation with lung DNA adduct levels. Eur. J. Cancer Prev. 1999;8(4):315-324. DOI 10.1097/00008469-199908000-00008

26. Chen S., Xue K., Xu L., Ma G., Wu J. Polymorphisms of the CYP1A1 and GSTM1 genes in relation to individual susceptibility to lung carcinoma in Chinese population. Mutation Res. Mutation Res. Genomics. 2001;458(1/2):41-47. DOI 10.1016/S1383-5726(01)00011-5

27. Chen J., Cheng M., Li Y., Jiang C. Relationship between CYP1A1 genetic polymorphisms and renal cancer in China. Asian Pacific J. Cancer Prevention. 2011;12(9):2163-2166. DOI 10.3724/SP.J.1008. 2008.00971

28. Gallegos-Arreola M.P., Batista-González C.M., Delgado-Lamas J.L., Figuera L.E., Puebla-Pérez A.M., Arnaud-López L., Peralta-Leal V., Ramírez-Jirano L.J., Zúñiga-González G.M. Cytochrome P4501A1 polymorphism is associated with susceptibility to acute lymphoblastic leukemia in adult Mexican patients. Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2004;33(3):326-329. DOI 10.1016/j.bcmd.2004.07.002

29. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.-K., Ambrosone C., Autrup H., Autrup J.L., Baranova H., Bathum L., Benhamou S., Boffetta P., Bouchardy C., Breskvar K., Brockmoller J., Cascorbi I., Clapper M.L., Coutelle C., Daly A., Dell’Omo M., Dolzan V., Dresler C.M., Fryer A., Haugen A., Hein D.W., Hildesheim A., Hirvonen A., Hsieh L.L., Ingelman-Sundberg M., Kalina I., Kang D., Kihara M., Kiyohara C., Kremers P., Lazarus P., Le Marchand L., Lechner M.C., van Lieshout E.M., London S., Manni J.J., Maugard C.M., Morita S., Nazar-Stewart V., Noda K., Oda Y., Parl F.F., Pastorelli R., Persson I., Peters W.H., Rannug A., Rebbeck T., Risch A., Roelandt L., Romkes M., Ryberg D., Salagovic J., Schoket B., Seidegard J., Shields P.G., Sim E., Sinnet D., Strange R.C., Stücker I., Sugimura H., To-Figueras J., Vineis P., Yu M.C., Taioli E. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2001;10(12):1239-1248.

30. Ghisari M.E.-J. Polimorphisms in phase I and phase II genes and breast cancer risk and relations to persistent organic pollutant exposure: a case-control study in Inuit women. Environ. Health. 2014;13(1):19. http://dx.doi.org/10.1186/1476-069x-13-19

31. Ghisari M., Long M., Bonefeld-Jorgensen E.C. Genetic polymorphisms in CYP1A1, CYP1B1 and COMT genes in Greenlandic Inuit and Europeans. Int. J. Circumpolar Health. 2013;72:21113. Available at: http://www.circumpolarhealthjournal.net/index.php/ijch/article/view/21113 (Accessed 29 July 2015). DOI 10.3402/ijch.v72i0.21113

32. Hahn M., Hagedorn G., Kuhlisch E., Schackert H.K., Eckelt U. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and susceptibility to oral cavity cancer. Oral Oncol. 2002;38(5):486-490. DOI 10.1016/S1368-8375(01)00086-0

33. Hasler J.A., Estabrook R., Murray M., Pikuleva I., Waterman M., Capdevila J., Holla V., Helvig C., Falck J.R., Farrell G., Kaminsky L.S., Spivack S.D., Boitier E., Beaune F. Human cytochromes P450. Mol. Aspects Medicine. 1999;20(1/2):1-137. DOI 10.1016/S0098- 2997(99) 00005-9

34. Hung R.J., Boffetta P., Brockmoller J., Butkiewicz D., Cascorbi I., Clapper M.L., Garte S., Haugen A., Hirvonen A., Anttila S., Kalina I., Le Marchand L., London S.J., Rannug A., Romkes M., Salagovic J., Schoket B., Gaspari L., Taioli E. CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian non-smokers: a pooled analysis. Carcinogenesis. 2003;24(5):875-882. DOI 10.1093/carcin/bgg026

35. Joseph T., Kusumakumary P., Chacko P., Abraham A., Radhakrishna Pillai M. Genetic polymorphism of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1 and GSTT1 and susceptibility to acute lymphoblastic leukaemia in Indian children. Pediatr. Blood Cancer. 2004;43(5):560-567. DOI 10.1002/pbc.20167

36. Li Y., Millikan R.C., Bell D.A., Cui L., Tse C.K., Newman B., Conway K. Polychlorinated biphenyls, cytochromeP450 1A1 (CYP1A1) polymorphisms, and breast cancer risk among African American women and White women in North Carolina: a population based case-control study. Breast. Cancer Res. 2004;7(1):12-18. DOI 10.1186/bcr941

37. London S.J., Yuan J.-M., Coetzee G.A., Gao Y.T., Ross R.K., Yu M.C. CYP1A1 I462V genetic polymorphism and lung cancer risk in a cohort of men in Shanghai, China. Cancer Epidemiol., Biomarkers Prev. 2000;9(9):987-991.

38. Marques C.F.S., Koifman S., Koifman R.J., Boffetta P., Brennan P., Hatagima A. Influence of CYP1A1, CYP2E1, GSTM3 and NAT2 genetic polymorphisms in oral cancer susceptibility: Results from a case-control study in Rio de Janeiro. Oral Oncol. 2006;42(6):632- 637. DOI 10.1016/j.oraloncology.2005.11.003

39. Nakachi K., Imai K., Hayashi S., Kawajiri K. Polymorphisms of the CYP1A1 and glutathione S-transferase genes associated with susceptibility to lung cancer in relation to cigarette dose in a Japanese population. Cancer Res. 1993;53(13):2994-2999. DOI 10.1016/0169-5002(94)90751-X

40. Nebert D.W., Dalton T.P. The role of cytochrome P450 enzymes in endogenous signalling pathways and environmental carcinogenesis. Nat. Rev. Cancer. 2006;6(12):947-960. DOI 10.1038/nrc2015

41. Osipova L.P., Sukernik R.I. Immunoglobulin allotypes in aboriginal populations of the Taimir Peninsula. J. Immunogenet. 1983; 10(1):11-16. DOI 10.1111/j.1744-313X.1983.tb01011.x

42. Rendic S., Guengerich F.P. Summary of information on the effects of ionizing and non-ionizing radiation on cytochrome P450 and other drug metabolizing enzymes and transporters. Curr. Drug Metab. 2012;13(6):787-814. DOI 10.2174/138920012800840356

43. Razmkhah F., Pazhakh V., Zaker F., Atashrazm F., Sheikhi M. Frequency of CYP1A1*2C polymorphism in patients with leukemia in the Iranian population. Lab. Medicine. 2011;42(4):220-223. DOI 10.1309/LM337JWOSVNEHPUI

44. Sam S.S., Thomas V., Reddy K.S., Surianarayanan G., Chandrasekaran A. CYP1A1 polymorphisms and the risk of upper aerodigestive tract cancers in an Indian population. Head Neck. 2008;30(12):1566-1574. DOI 10.1002/hed.20897

45. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory, 1989.

46. Shimada T., Fujii-Kuriyama Y. Metabolic activation of polycyclic aromatic hydrocarbons to carcinogens by cytochromes P450 1A1 and 1B1. Cancer Sci. 2004;95(1):1-6. DOI 10.1111/j.1349-7006.2004. tb03162.x

47. Sukernik R.I., Karaphet T.M., Osipova L.P. Distribution of blood groups, serum markers and red cell enzymes in two human populations from Northern Siberia. Hum. Heredity. 1978;28(5):321-327. DOI 10.1159/000152973

48. Taspinar M., Aydos S.E., Comez O., Elhan A.H., Karabulut H.G., Sunguroglu A. CYP1A1, GSTs gene polymorphisms and risk of chronic myeloid leukaemia. Swiss Medical Weekly. 2008;138(1/2):12-17. DOI 2008/01/smw-12036

49. The 1000 Genomes Project Consortium. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature. 2012;491(7422):56-65. DOI 10.1038/nature11632

50. Wilson E.B. Probable inference, the law of succession, and statistical inference. J. Am. Statistic. Assoc. 1927;22(158):209-212. DOI 10.2307/2276774

51. Xue K., Xu L., Chen S., Ma G., Wu J. Polymorphisms of the CYP1A1 and GSTM1 genes in relation to individual susceptibility to lung carcinoma in Chinese population. Mutat. Res. 2001;458(1/2):41-47. DOI 10.1016/S1383-5726(01)00011-5

52. Zhang Z., Pelletier R.D., Wong Y.N., Sugawara M., Zhao N., Littlefield B.A. Preferential inducibility of CYP1A1 and CYP1A2 by TCDD: Differential regulation in primary human hepatocytes versus transformed human cells. Biochem. Bioph. Res. Co. 2006;341(2): 399-407. DOI 10.1016/j.bbrc.2005.12.203