Клинический случай Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии, вызванной дупликацией Xq13.1, затрагивающей ген EDA

X-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия (синдром Криста–Сименса–Турена, МКБ-10: Q82.4) представляет собой наиболее распространенную форму эктодермальной дисплазии, вызванной наследственными нарушениями развития производных эктодермы. Заболевание существенно влияет на качество жизни пациентов, проявляясь классической триадой симптомов: гипогидрозом, гипотрихозом и гиподонтией, что создает риски нарушения терморегуляции и требует сложной стоматологической реабилитации. Молекулярной основой патологии служат нарушения в гене EDA, ответственном за синтез эктодисплазина-А. Данный белок принадлежит к семейству фактора некроза опухоли (TNF) и играет критическую сигнальную роль в процессе эктодермально-мезенхимальных взаимодействий во время эмбрионального развития. В настоящей работе описан клинический случай мальчика с фенотипом X-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии, обусловленный ранее не описанной структурной перестройкой. Методом полногеномного секвенирования (WGS) была выявлена микродупликация локуса Xq13.1 размером приблизительно 397.3 Кб, непосредственно затрагивающая ген EDA. Комплексный биоинформатический анализ подтвердил отсутствие дополнительных патогенных или вероятно патогенных вариантов в других генах, которые могли обусловливать фенотип пациента. Микродупликация Xq13.1 подтверждена у пробанда и его матери методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Анализ метилирования гена AR продемонстрировал у матери равновероятную инактивацию X-хромосомы (74/26 %), что объясняет ее бессимптомное носительство. Проведено сравнение клинических проявлений пробанда с описанными в литературе пациентами, имеющими близкие по координатам структурные перестройки. На основании международных и российских руководств по интерпретации данных массового параллельного секвенирования обнаруженный вариант классифицирован как патогенный. Идентификация этой структурной перестройки расширяет известный мутационный спектр гена EDA. Уточнение молекулярно-генетического диагноза в описанной семье имеет критическое значение не только для верификации нозологии, но и для коррекции тактики ведения пациента, включая междисциплинарный подход к лечению. Кроме того, это позволяет провести качественное медико-генетическое консультирование, выявить носительство у родственников женского пола и разработать эффективные меры первичной и вторичной профилактики заболевания в данной семье.

1. Al Marzouqi F., Michot C., Dos Santos S., Bonnefont J.P., Bodemer C., Hadj-Rabia S. Bilateral amastia in a female with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Br J Dermatol. 2014;171(3):671-673. doi 10.1111/bjd.13023

2. Allen R.C., Zoghbi H.Y., Moseley A.B., Rosenblatt H.M., Belmont J.W. Methylation of HpaII and HhaI sites near the polymorphic CAG repeat in the human androgen-receptor gene correlates with X chromosome inactivation. Am J Hum Genet. 1992;51(6):1229- 1239

3. Anbouba G.M., Carmany E.P., Natoli J.L. The characterization of hypodontia, hypohidrosis, and hypotrichosis associated with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: A systematic review. Am J Med Genet A. 2020;182(4):831-841. doi 10.1002/ajmg.a.61493

4. Bagdey S.P., Moharil R.B., Dive A., Bodhade A. Hypohidrotic ectodermal dysplasia: A case report with review and latest updates. J Oral Maxillofac Pathol. 2022;26(Suppl. 1):S12-S16. doi 10.4103/jomfp.jomfp_287_21

5. Brandt T., Sack L.M., Arjona D., Tan D., Mei H., Cui H., Gao H., … Vincent L.M., Reavey C., Lai A., Richard G., Meck J.M. Adapting ACMG/AMP sequence variant classification guidelines for singlegene copy number variants. Genet Med. 2020;22(2):336-344. doi 10.1038/s41436-019-0655-2

6. Cambiaghi S., Restano L., Pääkkönen K., Caputo R., Kere J. Clinical findings in mosaic carriers of hypohidrotic ectodermal dysplasia. Arch Dermatol. 2000;136(2):217-224. doi 10.1001/archderm.136.2.217

7. Cañueto J., Zafra-Cobo M.I., Ciria S., Unamuno P., González-Sarmiento R. A novel EDA gene mutation in a Spanish family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Actas Dermosifiliogr. 2011; 102(9):722-725. doi 10.1016/j.ad.2011.04.004

8. Cluzeau C., Hadj-Rabia S., Jambou M., Mansour S., Guigue P., Masmoudi S., Bal E., … de Prost Y., Munnich A., Bonnefont J.P., Bodemer C., Smahi A. Only four genes (EDA1, EDAR, EDARADD, and WNT10A) account for 90 % of hypohidrotic/anhidrotic ectodermal dysplasia cases. Hum Mutat. 2011;32(1):70-72. doi 10.1002/humu.21384

9. Hayashi R., Farooq M., Fujikawa H., Fujimoto A., Hashimoto T., Ito M., Shimomura Y. Case of hypohidrotic ectodermal dysplasia caused by a large deletion mutation in the EDA gene. J Dermatol. 2013;40(4):281-283. doi 10.1111/1346-8138.12077

10. Itin P.H., Fistarol S.K. Ectodermal dysplasias. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2004;131C(1):45-51. doi 10.1002/ajmg.c.30033

11. Kere J., Srivastava A.K., Montonen O., Zonana J., Thomas N., Ferguson B., Munoz F., … Chen E.Y., Ezer S., Saarialho-Kere U., de la Chapelle A., Schlessinger D. X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat Genet. 1996;13(4):409-416. doi 10.1038/ng0895-409

12. Lamartine J. Towards a new classification of ectodermal dysplasias. Clin Exp Dermatol. 2003;28(4):351-355. doi 10.1046/j.1365-2230.2003.01319.x

13. Laurikkala J., Pispa J., Jung H.S., Nieminen P., Mikkola M., Wang X., Saarialho-Kere U., Galceran J., Grosschedl R., Thesleff I. Regulation of hair follicle development by the TNF signal ectodysplasin and its receptor Edar. Development. 2002;129(10):2541-2553. doi 10.1242/dev.129.10.2541

14. Li M., Xu T.Y., Yang L.J., Zhu X.H. A novel 22-bp deletion mutation in a Chinese family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Arch Dermatol Res. 2008;300(7):389-391. doi 10.1007/s00403-008-0855-0

15. McKenna A., Hanna M., Banks E., Sivachenko A., Cibulskis K., Kernytsky A., Garimella K., Altshuler D., Gabriel S., Daly M., DePristo M.A. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce frameworkfor analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res. 2010;20(9):1297-1303. doi 10.1101/GR.107524.110

16. Mikkola M.L., Thesleff I. Ectodysplasin signaling in development. Cytokine Growth Factor Rev. 2003;14(3-4):211-224. doi 10.1016/s1359-6101(03)00020-0

17. Munoz F., Lestringant G., Sybert V., Frydman M., Alswaini A., Frossard P.M., Jorgenson R., Zonana J. Definitive evidence for an autosomal recessive form of hypohidrotic ectodermal dysplasia clinically indistinguishable from the more common X-linked disorder. Am J Hum Genet. 1997;61(1):94-100. doi 10.1086/513905

18. Nguyen-Nielsen M., Skovbo S., Svaneby D., Pedersen L., Fryzek J. The prevalence of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) in Denmark, 1995-2010. Eur J Med Genet. 2013;56(5): 236-242. doi 10.1016/j.ejmg.2013.01.012

19. Riggs E.R., Andersen E.F., Cherry A.M., Kantarci S., Kearney H., Patel A., Raca G., Ritter D.I., South S.T., Thorland E.C., Pineda-Alvarez D., Aradhya S., Martin C.L. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245-257. doi 10.1038/s41436-019-0686-8

20. Stein R.A. Smith’s recognizable patterns of human malformation, 6th edition. Arch Dis Child. 2007;92(6):562

21. Vincent M.C., Biancalana V., Ginisty D., Mandel J.L., Calvas P. Mutational spectrum of the ED1 gene in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Eur J Hum Genet. 2001;9(5):355-363. doi 10.1038/sj.ejhg.5200635

22. Visinoni A.F., Lisboa-Costa T., Pagnan N.A., Chautard-Freire-Maia E.A. Ectodermal dysplasias: clinical and molecular review. Am J Med Genet A. 2009;149A(9):1980-2002. doi 10.1002/ajmg.a.32864

23. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164. doi 10.1093/nar/gkq603

24. Wohlfart S., Meiller R., Hammersen J., Park J., Menzel-Severing J., Melichar V.O., Huttner K., Johnson R., Porte F., Schneider H. Natural history of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: a 5-year follow-up study. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):7. doi 10.1186/s13023-019-1288-x